Utilitzem cookies per poder estudiar i millorar l'experiència d'usuari dels visitants de la web. Si continues navegant pel web entendrem que acceptes la nostra política de cookies.

Leucèmia mieloide aguda infantil

Text proporcionat pel Dr. Albert Català. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

Actualitzat novembre 2017

Producció de les cèl·lules de la sang (o hematopoesi)

L’hematopoesi és el procés de formació, desenvolupament i maduració dels elements cel·lulars de la sang. Després del naixement, la medul·la òssia es converteix en la principal responsable de l'hematopoesi durant tota la vida de l'individu.

Totes les cèl·lules hematopoètiques s'originen a partir d'una cèl·lula mare. A partir d'aquesta cèl·lula se’n produiran d’altres que s'aniran diferenciant en les diferents cèl·lules que formen el sistema hematopoètic. La primera gran diferenciació és  a les cèl·lules limfoides i cèl·lules mieloides, cadascuna d'elles amb les seves particulars funcions.

Què és la leucèmia mieloide aguda infantil i a qui afecta?

Les leucèmies agudes són un grup de malalties neoplàsiques caracteritzades per la transformació maligna i producció incontrolada de cèl·lules hematopoètiques immadures de la línia limfoide (leucèmia limfoblàstica aguda, LLA) o mieloide (leucèmia mieloblàstica aguda, LMA).

A la LMA, les cèl·lules de la línia mieloide (mieloblasts) proliferen de forma anormal envaint progressivament la medul·la òssia i interferint en la producció de cèl·lules normals de la sang, cosa  que origina insuficiència medul·lar i infiltra teixits extramedul·lars.

Les leucèmies agudes són les neoplàsies més freqüents en l'edat pediàtrica i representen un 32% dels càncers durant aquest període (menors de 15 anys). La forma limfoide és la més freqüent i la LMA representa un 20% de les leucèmies diagnosticades en aquesta etapa de la vida. La incidència anual en l'edat pediàtrica de la LMA és de 8 casos per cada milió de nens i nenes menors de 15 anys (US Cancer Institute 's Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program). 

La LMA en el període infantil és més freqüent abans dels dos anys. La seva incidència en l'etapa escolar descendeix i augmenta progressivament amb l'edat a partir de l'adolescència.

Les causes específiques que originen la majoria de casos de LMA pediàtrica no es coneixen. Només en un percentatge molt petit de casos (al voltant de 5%) les leucèmies agudes en l'edat pediàtrica es desenvolupen en pacients amb una malaltia genètica subjacent amb predisposició a la leucèmia com ara la síndrome de Down o síndromes congènites d'insuficiència medul·lar (l‘anèmia de Fanambi o la disqueratosi congènita, entre d'altres).

Tipus de leucèmia mieloide aguda

Els dos esquemes més comunament usats per a classificar les LMA són: la classificació FAB (franco-americana-britànica), basada en les característiques microscòpiques i en l'expressió de determinades proteïnes en la cèl·lula leucèmica (immunofenotip), i el nou sistema de l'OMS (Organització Mundial de la Salut), que incorpora informació genètica o molecular de la cèl·lula leucèmica i informació clínica amb interès pronòstic.

Al nostre país, en la pràctica clínica habitual, la més estesa és la classificació FAB.

FABNom% en pediatria

M0

M1

M2

M3

M4

M4Eo

M5

M6

M7

LMA amb poca diferenciació

LMA sense maduració

LMA amb maduració

Leucèmia promielocítica aguda

Leucèmia mielomonocítica aguda

M4 + eosinofília en la medul·la òssia

Leucèmia monoblàstica/monocítica

Leucèmia eritroide

Leucèmia aguda megacarioblàstica

2-5

10-15

25-30

5-10

15-25

10

15-25

1-3

5-10

 

La classificació de l'OMS, actualitzada el 2016, valora aspectes genètics i moleculars de les cèl·lules leucèmiques. Les alteracions citogenètiques més habituals en les LMA són les translocacions, desplaçament d'un fragment d'un cromosoma a un altre cromosoma (s'indica amb una t). Exemple: t (8; 21), un fragment del cromosoma 8 es desplaça a una zona del cromosoma 21; o dins del mateix cromosoma, t (16; 16). També poden observar-se inversions citogenètiques que és quan un segment cromosòmic canvia de sentit dins del mateix cromosoma (s'indica com inv).

Les translocacions o inversions detectades en els estudis citogenètics generen reordenaments dels gens localitzats en les regions cromosòmiques afectades. Així, doncs, es representen amb els noms dels gens implicats, per exemple en el cas de la t (8; 21) generarà un reordenament dels gens RUNX1 i RUNX1T1. Les alteracions citogenètiques han demostrat ser un factor pronòstic molt important i són utilitzades en la majoria de protocols de tractament per determinar-ne la intensitat.

En els últims anys s'han anat descrivint mutacions en un o diversos gens de les cèl·lules leucèmiques de la majoria dels pacients. Algunes d'elles han demostrat tenir importància pronostica i ser rellevants per definir la intensitat del tractament. Així, en la recent classificació de l'OMS, s'hi incorporen les mutacions en NPM1 i CEBPA, associades a un pronòstic més favorable.

La majoria de casos en pediatria es classifiquen dins el grup de LMA amb alteracions genètiques recurrents o LMA no específica.

Classificació OMS de la LMA i neoplàsies relacionades

LMA amb alteracions genètiques recurrents

LMA amb t(8;21); RUNX1-RUNX1T1

LMA amb inv(16) o t(16;16); CBF-MYH11

LMA amb t(15;17); PML-RARA

LMA amb t(9;11); MLLT3-KMT2A

LMA amb t(6;9); DEK-NUP214

LMA amb inv(3) o t(3;3);GATA2, MECOM

LMA (megacarioblàstica) amb t(1;22); RBM15-MKL1

LMA amb mutació en NPM1

LMA amb mutació bialèlica en CEBPA

Entitats provisionals:

LMA amb BCR-ABL1

LMA amb mutació en RUNX1

LMA amb canvis en relació amb mielodisplàsia

LMA en relació amb tractament

LMA no específica (NOS)

LMA amb poca diferenciació

LMA sense maduració

LMA amb maduració

Leucèmia mielomonocítica aguda

Leucèmia monoblàstica/monocítica

Leucèmia eritroide

Leucèmia aguda megacarioblàstica

Leucèmia aguda basofílica

Panmielosi amb mielofibrosi aguda

Sarcoma mieloide

Proliferació mieloide en relació amb la síndrome de Down

Mielopoesis anòmala transitòria

Leucèmia mieloide associada a la síndrome de Down

Leucèmies agudes de llinatge ambigu

Els símptomes i el diagnòstic

La presentació clínica de la LMA és variable i, en general, els símptomes en el diagnòstic es deuen a la infiltració de les cèl·lules leucèmiques de la medul·la òssia i altres òrgans. Encara que pot presentar-se de forma insidiosa, la LMA infantil sol fer-ho de forma aguda, amb una història de menys de tres mesos des de l'inici de la clínica fins al diagnòstic.

Els símptomes més comuns són conseqüència de l'anèmia produïda pel dèficit de glòbuls vermells (cansament, debilitat, mareig, pal·lidesa), del dèficit de plaquetes (hematomes, petèquies, hemorràgies en genives, nasals o de qualsevol altre focus) i del dèficit de glòbuls blancs (febre i infeccions). En algunes ocasions es pot produir el creixement dels ganglis limfàtics, el fetge o la melsa. Pot, així mateix, observar-se simptomatologia específica de la infiltració del sistema nerviós central (mal de cap, vòmits, somnolència, etc.), pell (nòduls disseminats o zones de pell engrossida), mucoses (inflamació de les genives), ocular (visió borrosa, ceguesa ), entre d’altres.

A més dels estudis bàsics en sang i medul·la òssia (morfologia, recompte, immunofenotip) que es realitzen en tota leucèmia, els estudis citogenètics (per detectar anomalies cromosòmiques concretes) i estudis moleculars (per detectar alteracions genètiques especifiques) són fonamentals per tipificar i classificar la malaltia. Determinades alteracions genètiques i moleculars es correlacionen amb la sensibilitat al tractament i al risc de recaiguda.

També s'ha d'estudiar si la malaltia s'ha estès al sistema nerviós central efectuant, per a això, una punció lumbar amb la finalitat d'analitzar el líquid que envolta aquest sistema (líquid cefaloraquidi).

El tractament

El pronòstic de les LMA en pediatria ha millorat de forma significativa en les últimes dècades. Aquesta millora ve donada, entre d'altres, per una millor classificació o estratificació de cada pacient en grups de risc, és a dir, segons el risc individual de recaiguda. Aquesta estratificació permet aplicar estratègies terapèutiques adaptades, per la qual cosa s'intensificarà el tractament en els pacients que tenen uns factors pronòstics d'Alt Risc i es reduirà en aquells de Baix Risc de recaiguda.

L'objectiu final del tractament és aconseguir la remissió completa de la malaltia i que aquesta sigui profunda (a nivell molecular) i permanent.

Diferenciem bàsicament dues fases de tractament: d'inducció i de postremissió o consolidació. La fase de manteniment amb dosis baixes de quimioteràpia utilitzada en els protocols de leucèmia limfoblàstica aguda ha estat abandonada en la majoria de protocols de LMA perquè no aporten una eficàcia addicional, exceptuant en el subgrup de la leucèmia promielocítica aguda (vegeu a continuació).

El tractament de la LMA pediàtrica es basa sempre en quimioteràpia intensiva, administració endovenosa de diferents fàrmacs citostàtics (quimioteràpia) al llarg de diversos cicles de tractament. Habitualment, encara que pot variar segons el protocol, es realitzen 1 o 2 cicles d'inducció seguits de 2-3 cicles de consolidació.

El tractament d'inducció persegueix l'eliminació de les cèl·lules leucèmiques de la sang i de la major part de malaltia present a la medul·la òssia a fi de restituir-ne el funcionament normal. A aquest fet se’l  denomina aconseguir la remissió completa. Aquesta situació clínica sol aconseguir-se després del primer cicle d'inducció, si bé en ocasions pot ser necessari administrar dos cicles d'inducció per aconseguir l'estat de remissió completa. Amb els protocols actuals, més d'un 85% dels pacients aconseguiran la remissió completa després de la fase d'inducció.

A continuació, s'ha de fer un tractament de postremissió o consolidació que té per objectiu eliminar les cèl·lules leucèmiques residuals (malaltia residual mínima), potencials responsables de la recaiguda de la malaltia.

S'ha de fer un tractament dirigit específicament al sistema nerviós central amb l'administració directa de quimioteràpia (tractament intratecal). Aquests fàrmacs s'administren mitjançant la realització de puncions lumbars. La utilització de radioteràpia cranial ha estat abandonada en la majoria de protocols.

En alguns pacients pot estar indicat realitzar un trasplantament de progenitors hematopoètics (TPH) com a part del tractament de consolidació. La majoria de protocols actuals han abandonat l'autotrasplantament de medul·la òssia (d'un mateix) per a aquesta patologia i, en cas d'estar indicat, es recomana el TPH procedent d'un donant compatible (TPH al·logènic), ja sigui familiar o no relacionat.

El TPH en LMA pediàtrica és un tema en constant revisió; les indicacions de TPH en pacients amb LMA en primera remissió completa (pacients que no han presentat una recaiguda) són controvertides i no són les mateixes en tots els països. En general, aquest tractament queda reservat per a aquells casos considerats d'alt risc per les característiques biològiques de la malaltia o per una inadequada resposta al tractament quimioteràpic. La majoria de pacients que han recaigut i aconsegueixen un segon estat de remissió completa són candidats a TPH.

El pronòstic

Les probabilitats de curació vénen determinades per les característiques del pacient, de la malaltia (alteracions genètiques/moleculars), el tractament que s'administri i per la resposta que es presenti. A diferència dels adults, on les característiques del pacient, com l'edat avançada o la coexistència d'altres patologies, solen ser molt rellevants, aquests no són factors rellevants en l'edat pediàtrica.

La supervivència dels nens i nenes amb LMA ha millorat notablement en els darrers anys, amb taxes de supervivència del voltant del 65%. Aquesta millora ha estat possible gràcies a l'increment en la intensitat del tractament quimioteràpic, una millor classificació dels pacients en grups de risc, la implementació de mesures de suport més eficaces (millors antibiòtics, facilitat per a les transfusions de sang i plaquetes, suport nutricional, infermeria especialitzada ..), així com una notable millora en la selecció de donants per a la realització del TPH.

Noves estretègies terapèutiques

En els últims anys s'està avançant cap a tractaments més personalitzats on es tinguin en compte les característiques de cada individu i de la malaltia (subtipus genètic, molecular,etc). La investigació en aquest camp és molt activa i, per tant, no és d'estranyar que s'hagin desenvolupat nous fàrmacs per a aquestes malalties. La majoria d'ells encara no formen part dels protocols estàndards de tractament però molts es troben en fases avançades d'implementació clínica.

Dins de les diferents línies de desenvolupament de nous fàrmacs, cal destacar:

Nous fàrmacs quimioteràpics. Actuen de manera similar als fàrmacs existents però tenen una major eficàcia i/o menor toxicitat. Per exemple, la daunorrubicina liposomal permet administrar dosis altes de tractament i, per tant, molt eficaces, però amb una baixa toxicitat sobre el cor, un dels principals inconvenients d'aquest grup de fàrmacs.

Teràpies dirigides. Són fàrmacs que estan dirigits cap a components específics de les cèl·lules tumorals i tenen un menor impacte sobre les cèl·lules sanes. Dins d'aquest grup destaquem:

- Els anticossos monoclonals, combinen un fàrmac antineoplàstic amb un anticòs que reconeix proteïnes de la cèl·lula tumoral. La identificació d'alteracions citogenètiques-moleculars en la majoria de pacients amb LMA ha permès el desenvolupament de nous fàrmacs que, per diferents mecanismes, actuen sobre aquestes dianes "moleculars" específiques i, per tant, són molt selectius sobre les cèl·lules neoplàsiques.

- La immunoteràpia aprofita les propietats del sistema immunològic propi per actuar sobre les cèl·lules leucèmiques. És una de les àrees de major investigació en els últims anys però amb escassa aplicació en la LMA.

Subtipus específics

 

Leucèmia promielocítica aguda

Una de les leucèmies que més s'ha beneficiat d'una estratègia terapèutica individualitzada és la leucèmia aguda promielocítica. En les últimes dècades, gràcies a la investigació científica, s'ha obtingut una millora substancial en el seu tractament, i ha passat de ser un subtipus de LMA amb molt mal pronòstic a ser una malaltia que respon molt bé al tractament. Aquest tipus de leucèmia es caracteritza perquè té una translocació entre els cromosomes 15 i 17 [t (15:17)], que afecta el receptor de l'àcid retinoic alfa (RARα o RARA) i que li confereix una alta sensibilitat al tractament amb àcid holotransretinoic (ATRA).

Pacients amb síndrome de Down

Els infants amb síndrome de Down tenen un risc 15 vegades superior a presentar una leucèmia aguda. En el cas de les LMA, l'edat de presentació sol ser per sota dels 5 anys i de forma característica el subtipus que presenten són leucèmia megacarioblàstica aguda (M7, segons classificació FAB) o leucèmia eritroide aguda (M6, segons classificació FAB).

Aquest grup de pacients presenta una elevada sensibilitat als tractaments quimioteràpics i això ha possibilitat taxes de curació elevades. Una de les principals dificultats per aconseguir la curació es deu a l'elevada toxicitat davant alguns fàrmacs quimioteràpics i l'elevat risc d'infecció. És per això que diferents grups han aconseguit augmentar la supervivència amb protocols de tractaments adaptats.

Fins a un 10% dels nens i nenes amb síndrome de Down presenten una proliferació transitòria de cèl·lules leucèmiques durant els primers mesos de vida. Aquestes cèl·lules són morfològicament indistingibles d'una LMA. Aquest fenomen es coneix com a síndrome mieloproliferatiu transitori o mielopoesi anòmala transitòria. Habitualment presenten un curs benigne i solen involucionar espontàniament durant els tres primers mesos de vida, encara que alguns pacients poden requerir tractaments amb dosis baixes de citostàtics. És important el seguiment posterior, ja que un 20% d'aquests nens desenvoluparan una LMA durant els tres primers anys de vida

Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)  

La LMMJ és una leucèmia típica de l’infant que es manifesta durant els primers anys de vida. Es classifica com a síndrome mieloproliferativa/mielodisplàstica. És una malaltia molt poc freqüent amb una incidència de 1,2 casos per cada milió de nens i nenes menors de 15 anys.

El 80% dels pacients amb aquesta malaltia presenten una mutació en gens característica (PTPN11, RAS, NF1 i CBL).

L'únic tractament que ha demostrat augmentar la supervivència és el TPH, ja que ha aconseguit supervivències del voltant del 50%. El tractament amb quimioteràpia pot estar indicat en alguns pacients prèviament al trasplantament. L‘azacitidina, en fase d'assaig clínic per a aquesta patologia, ha mostrat ser eficaç. Determinades malalties genètiques (síndrome de Noonan) tenen una tendència a presentar un procés transitori, similar a una LMMJ, que no requereix cap tractament.

+ info

Coneix a pacients de LMA

Llegeix el testimoni de nens i nenes que pateixen o han patit aquesta malaltia.

Pàgina web actualitzada 26/02/2018 11:03:08