Leucemia mieloide aguda del adulto

¿Qué es la leucemia mieloide aguda del adulto y a quién afecta?

La leucemia mieloide aguda (también conocida como leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia granulocítica aguda o LMA) es el tipo más común de leucemia aguda en adultos. En condiciones normales la médula ósea produce unas células denominadas mieloblastos que, tras madurar, se convierten en granulocitos, células encargadas de la defensa del organismo contra las infecciones.

En la LMA las células de la línea mieloide (mieloblastos) proliferan de forma anormal invadiendo progresivamente la médula ósea interfiriendo la producción de células normales de la sangre, lo que origina insuficiencia medular e infiltra tejidos extramedulares.

En ocasiones la LMA es la etapa final de otras enfermedades como los síndromes mielodisplásicos o los síndromes mieloproliferativos crónicos. Su incidencia es muy elevada entre pacientes con determinadas alteraciones cromosómicas como el síndrome de Down o la Anemia de Fanconi.

La LMA es una enfermedad de adultos, si bien en ocasiones puede observarse en niños. Este tipo de leucemia representa el 40% de todas las leucemias en el mundo occidental. Su incidencia en nuestro país se estima en 15 nuevos casos por millón de habitantes y año.

La mediana de edad de los pacientes con LMA es de 64 años y la mayoría de pacientes se sitúan en la franja de los 60 – 75 años.

Tipos de leucemia mieloide aguda

Los dos esquemas más comúnmente usados para clasificar las LMA, son el antiguo sistema FAB de 2006 y el nuevo sistema de la OMS (Organización Mundial de la Salud).

La clasificación FAB (franco-anglo-estadounidense) divide la LMA en 8 subtipos, desde el M0 al M7, basándose en el tipo de células leucémicas y en su grado de madurez. Esta clasificación se establece mediante el examen de la apariencia de las células leucémicas al microscopio óptico o mediante técnicas citogenéticas.

Los 8 subtipos de LMA según la clasificación del sistema FAB son:

Tipo FABDefiniciónFrecuencia
LMA 0 Leucemia mieloide aguda sin diferenciación localizada 2 - 5%
LMA 1 Leucemia mieloide aguda sin maduración 15 - 20%
LMA 2 Leucemia mieloide aguda con maduración 25 - 30%
LMA 3 Leucemia promielocítica aguda (con translocación t15;17) 10 - 15%
LMA 4 Leucemia mielomonocítica aguda (LMMA) 15 - 30%
LMA 5 Leucemia monocítica aguda (LMoA) 10 - 15%
LMA 6 Eritroleucemia 3 - 4%
LMA 7 Leucemia megacariocítica aguda 1%

La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) intenta ser más útil que la FAB desde el punto de vista clínico clasificando las leucemias en base a la alteración genética/molecular causal o a la existencia de otros posibles factores causales con impacto pronóstico. A pesar de ello, en nuestro país es habitual que los equipos médicos sigan utilizando la clasificación FAB.

Los 5 subtipos de LMA según la clasificación de la OMS son:

1) LMA con alteraciones citogenéticas recurrentes, grupo en el que de forma esquemática se incluyen como principales subtipos:

— LMA con la translocación 8;21*

— LMA con la inversión del cromosoma 16**

— LA promielocítica con translocación 15;17***

— LMA con translocación 9;11

— LMA con translocación 6;9

— LMA con inversión del cromosoma 3

— LMA (megacarioblástica) con translocación 1;22

* Una translocación es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a otro cromosoma, así en este caso parte del cromosoma 8 se localiza en el 21, se indica como t(8;21)

** Una inversión implica que un segmento del cromosoma cambia de lugar dentro del mismo cromosoma; se indica como inv(16).

*** Estas tres variedades de leucemia son consideradas de buen pronóstico por su buena respuesta al tratamiento.

En todas estas entidades se ha descrito también su correspondiente mutación genética mientras que en otras se han descrito mutaciones que no se correlacionan con una alteración citogenética. Es el caso de las mutaciones NPM1, CEBPA y FLT3 a las que cada vez se está concediendo una mayor relevancia ya que las dos primeras parecen aportar un valor pronóstico favorable mientras que la mutación FLT3 tiene un valor claramente desfavorable. Por ello, hoy en día, se valoran tanto las alteraciones cromosómicas como las moleculares para establecer los protocolos de tratamiento.

2) LMA con displasia multilínea

— Secundarias a un síndrome mielodisplásico o mieloproliferativo

— No secundarias

3) LMA relacionadas con tratamientos previos (también llamadas LMA secundarias)

4) LMA relacionadas con el Síndrome de Down

5) Otras LMA, entre las que se incluyen:

            — LMA mínimamente diferenciada*

            — LMA sin maduración*

            — LMA con maduración*

            — Leucemia aguda mielomonocítica*

            — Leucemia aguda monoblástica o monocítica*

            — Leucemia aguda eritroide*

            — Leucemia aguda megacarioblástica*

            — Leucemia aguda basofílica

            — Panmielosis aguda con mielofibrosis

            — Sarcoma mieloide

* Se corresponden con la clasificación FAB (de LMA0 a LMA7)

6) LA con ambigüedad de línea

            — LA indiferenciada

            — LA bilineal

            — LA bifenotípica

Los síntomas y su diagnóstico

El intervalo entre la aparición de los primeros síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 3 meses debido al carácter agudo de la enfermedad. Los síntomas de los pacientes con LMA son consecuencia de la anemia producida por el déficit de glóbulos rojos (sensación de cansancio, debilidad, mareos, palidez); del déficit de plaquetas (hematomas, hemorragias de encías, nasales o de cualquier otro foco); y del déficit de granulocitos (fiebre e infecciones). En ocasiones puede observarse el crecimiento de los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo. Puede asimismo observarse sintomatología específica de la infiltración del sistema nervioso central (dolor de cabeza, vómitos, somnolencia, etc.), piel (nódulos diseminados o zonas de piel engrosada), mucosas (inflamación de las encías), ocular (visión borrosa, ceguera), entre otras.

Además de los estudios básicos en sangre y médula ósea (morfología, recuento e inmunofenotipo) a realizar en toda leucemia, los estudios citogenéticos (para detectar anomalías cromosómicas concretas) y moleculares (para detectar alteraciones génicas específicas) son fundamentales para tipificar y clasificar la enfermedad ya que determinadas alteraciones genéticas o moleculares se acompañan de una mayor o menor sensibilidad a tratamiento quimioterápico y un mayor o menor riesgo de presentar recidivas.

También debe estudiarse si la enfermedad se ha extendido al sistema nervioso central efectuando una punción lumbar con el fin de analizar el líquido cefalorraquídeo que baña dicho sistema.

Su tratamiento

El tratamiento de la leucemia mieloide aguda se determinará en cada caso teniendo en cuenta el subtipo de la enfermedad, la edad, el estado general del paciente y, posteriormente, la respuesta al tratamiento inicial.

El objetivo principal de cualquier tratamiento en las leucemias u otras hemopatías malignas es conseguir la remisión completa de la enfermedad a nivel molecular. Por este motivo, existen 2 fases de tratamiento: de inducción a la remisión y de post-remisión o consolidación. La fase de mantenimiento con dosis bajas de quimioterapia tan eficaz en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) es totalmente ineficaz en la LMA.

La fase de inducción a la remisión se basa siempre en quimioterapia intensiva, consistente en la administración de diversos agentes antineoplásicos por vía intravenosa con el objetivo de lograr que desaparezcan las células leucémicas de la sangre y la médula ósea (remisión completa), permitiendo la producción normal de las otras células sanguíneas. Se considera que un paciente ha alcanzado la remisión completa cuando la cifra de blastos en la médula ósea es inferior al 5%. Esta situación clínica suele alcanzarse tras el primer ciclo de tratamiento, si bien en ocasiones puede ser necesario administrar 2 ciclos de inducción para alcanzar la remisión. En conjunto el 70-80% de los pacientes alcanzarán la remisión completa.

A continuación debe efectuarse un tratamiento de post-remisión o consolidación que tiene por finalidad destruir las células leucémicas residuales (enfermedad mínima residual) que en cualquier momento podrían comenzar a reproducirse y causar una recaída.

En los pacientes con LMA existen 3 opciones de tratamiento de post-remisión:

  • Quimioterapia de consolidación

  • Quimioterapia de consolidación seguida de trasplante autólogo (del propio paciente)

  • Quimioterapia de consolidación seguida de trasplante alogénico (de donante compatible)

 

La primera opción es la de elección en pacientes con pronóstico favorable (escaso riesgo de recidiva) y sin datos de enfermedad mínima residual. No hay suficientes evidencias para recomendar quimioterapia sola o quimioterapia seguida de auto-TPH. La decisión entre una u otra opción suele depender de la edad del paciente y de la disponibilidad o no de hermano compatible que permita realizar un trasplante alogénico en caso de recidiva de la enfermedad. De igual modo el régimen óptimo a emplear para la consolidación y el número de ciclos de quimioterapia a administrar no están bien establecidos. No obstante, cuando va a realizarse un trasplante suele administrarse 1 sólo ciclo de consolidación, mientras que cuando no se realiza trasplante se tiende a administrar 2-3 ciclos.

En algunos pacientes con subtipos de LMA considerados de alto riesgo (elevado riesgo de recaída de la enfermedad o tras una recaída), y con edades inferiores a 65 años, está indicada la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (médula ósea, sangre periférica o sangre de cordón umbilical) a partir de un donante compatible (trasplante alogénico), idealmente un hermano histocompatible o, en su defecto, un donante voluntario no emparentado compatible localizado a nivel mundial o una unidad de sangre de cordón umbilical.

El tratamiento de la LMA secundaria y posmielodisplásica no difiere del resto de LMA, aunque la probabilidad de alcanzar una remisión completa mantenida es muy inferior por su mayor resistencia a las quimioterapias. En estos casos, de ser factible, es habitual efectuar un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos por ser la aproximación terapéutica con mayores posibilidades curativas.

Los pacientes con síndrome de Down, por su especial sensibilidad a la quimioterapia, requieren de protocolos específicos de menor intensidad.

Su pronóstico

El pronóstico de los pacientes afectos de leucemia mieloide aguda varía sustancialmente en función de la edad del paciente y del subtipo de la LMA. La edad avanzada, las LMA relacionadas con tratamientos previos, o secundarias a una mielodisplasia o síndrome mieloproliferativo, el grado de leucocitosis inicial, la presencia de determinadas anomalías genéticas/moleculares, así como la lentitud en la obtención de la remisión completa, entre otros, constituyen parámetros de un pronóstico desfavorable.

Así, los pacientes jóvenes con leucemias de riesgo estándar que reciben un trasplante alogénico familiar o de donante no emparentado en primera remisión completa tienen una probabilidad de curación de hasta el 65%, mientras que un paciente de edad avanzada, con una leucemia post-mielodisplásica o secundaria que no alcance la remisión completa con la quimioterapia de inducción, prácticamente no tiene opciones de curación.

LMA: Subtipos concretos

Leucemia promielocítica aguda (LMA-3)

Hay que dedicar una atención especial a esta leucemia debido a que en las últimas décadas, gracias a la investigación científica, se ha obtenido una mejora sustancial en su tratamiento, pasando de ser un subtipo de LMA con muy mal pronóstico a ser una enfermedad que responde muy bien al tratamiento. Esta enfermedad se caracteriza por una translocación entre los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)], que afecta al receptor del ácido retinoico alfa (RAR-α o RARA), y por su sensibilidad al ácido holo-transretinoico (ATRA). Es por ello que este tipo de leucemia recibe un tratamiento diferente al empleado en el resto de LMA.

Representa el 10 – 15% de todas las LMA. La edad mediana de los pacientes con LMA-3 es de 40 años.

● Los síntomas y su diagnóstico

El intervalo entre la aparición de los primeros síntomas y el diagnóstico es habitualmente inferior a 2 meses debido al carácter agudo de la enfermedad. Además de síntomas atribuibles a la anemia producida por el déficit de glóbulos rojos (sensación de cansancio, debilidad, mareos, palidez), las hemorragias suelen estar presentes hasta en el 75% de los pacientes (hematomas, mucosa oral y nasal, o de cualquier otro foco, incluido el sistema nervioso central). Las hemorragias son responsables de 60% de las muertes en esta fase inicial de la enfermedad. Un tercio de los pacientes pueden presentar fiebre por infecciones intercurrentes secundarias a la falta de granulocitos. Es poco frecuente observar crecimiento de ganglios linfáticos, hígado o bazo.

Además de los estudios básicos en sangre y médula ósea (morfología, recuento e inmunofenotipo), a realizar en toda leucemia, en la LMA-3 adquieren especial relevancia la citogenética y la biología molecular ya que el 80% de los pacientes presentan la translocación t(15;17) y el 99% el gen PML-RARα que permiten establecer un diagnóstico de seguridad con importantes implicaciones terapéuticas.

A diferencia de en otras leucemias, en ésta no se recomienda efectuar una punción lumbar con el fin de analizar si la enfermedad ha afectado al sistema nervioso central.

● Su tratamiento y pronóstico

En el tratamiento inicial (de inducción) se emplea un agente quimioterápico de la clase de las antraciclinas (daunorrubicina o idarubicina) y un medicamento no quimioterápico, el ATRA, perteneciente a la familia de la vitamina A.

Este tratamiento permite alcanzar la remisión en aproximadamente el 80-90% de los pacientes afectos de leucemia promielocítica aguda. Tras la remisión deben recibir tres ciclos de consolidación y posteriormente realizar tratamiento de mantenimiento durante 2 años durante los cuales se sigue administrado el ATRA.

En el caso de una recidiva, los enfermos deben tratarse con ATRA y quimioterapia (o más recientemente con trióxido de arsénico + ATRA) para después recibir un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos o un auto-trasplante, según el grado de respuesta y la disponibilidad o no de donante familiar.

El 90% de los pacientes alcanzaran la remisión completa con el tratamiento de inducción y el 99% alcanzan una remisión molecular tras la consolidación, con una supervivencia esperable a los 5 años superior al 85%, siendo excepcionales las recidivas después de éste momento.

Más información sobre la leucemia aguda del adulto

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Página web actualizada 23/08/2014 10:13:08