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Leucemia mieloide aguda infantil

Texto proporcionado por el Dr. Albert Català. Hospital Sant Joan de Déu. Barcelona

Actualizado noviembre 2017

Producción de las células de la sangre (o hematopoyesis)

La hematopoyesis es el proceso de formación, desarrollo y maduración de los elementos celulares de la sangre. Tras el nacimiento, la medula ósea se convierte en la principal responsable de la hematopoyesis durante toda la vida del individuo.

Todas las células hematopoyéticas se originan a partir de una célula madre. A partir de esta célula se producirán otras que se irán diferenciando a las diferentes células que conforman el sistema hematopoyético. La primera gran diferenciación es hacia células linfoides y células mieloides, cada una de ellas con sus particulares funciones.

¿Qué es la leucemia mieloide aguda infantil y a quién afecta?

Las leucemias agudas son un grupo de enfermedades neoplásicas caracterizadas por la transformación maligna y producción incontrolada de células hematopoyéticas inmaduras de la línea linfoide (leucemia linfoblástica aguda, LLA) o mieloide (leucemia mieloblástica aguda, LMA).

En la LMA, las células de la línea mieloide (mieloblastos) proliferan de forma anormal invadiendo progresivamente la médula ósea e interfiriendo la producción de células normales de la sangre, lo que origina insuficiencia medular e infiltra tejidos extramedulares.

Las leucemias agudas son las neoplasias más frecuentes en la edad pediátrica, representan un 32% de los cánceres durante este periodo (menores de 15 años). La forma linfoide es la más frecuente y la LMA constituye un 20% de las leucemias diagnosticadas en esta etapa de la vida. La incidencia anual en la edad pediátrica de LMA es de 8 casos por cada millón de niños menores de 15 años (US Cancer Institute 's Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) program). 

La LMA en el periodo infantil es más frecuente antes de los dos años. Su incidencia en la etapa escolar desciende y aumenta progresivamente con la edad a partir de la adolescencia.

Las causas específicas que originan la mayoría de casos de LMA pediátrica no se conocen. Sólo en un porcentaje muy pequeño de casos (alrededor de 5%) las leucemias agudas en la edad pediátrica se desarrollan en pacientes con una enfermedad genética subyacente con predisposición a la leucemia como por ejemplo el síndrome de Down o síndromes congénitas de insuficiencia medular (la Anemia de Fanconi o la Disqueratosis congénita, entre otras).

Tipos de leucemia mieloide aguda

Los dos esquemas más comúnmente usados para clasificar las LMA son: la clasificación FAB (franco-americana-británica), basada en las características microscópicas y en la expresión de determinadas proteínas en la célula leucémica (inmunofenotipo); y el nuevo sistema de la OMS (Organización Mundial de la Salud), que incorpora información genética o molecular de la célula leucémica e información clínica con interés pronostico.

En nuestro país, en la práctica clínica habitual, la más extendida es la clasificación FAB.

FABNombre% en pediatría

M0

M1

M2

M3

M4

M4Eo

M5

M6

M7

LMA con poca diferenciación

LMA sin maduración

LMA con maduración

Leucemia promielocítica aguda

Leucemia mielomonocítica aguda

M4 + eosinofilia en la medula ósea

Leucemia monoblástica/monocítica

Leucemia eritroide

Leucemia aguda megacarioblástca

2-5

10-15

25-30

5-10

15-25

10

15-25

1-3

5-10

La clasificación de la OMS, actualizada en 2016, valora aspectos genéticos y moleculares de las células leucémicas. Las alteraciones citogenéticas más habituales en las LMA son las translocaciones; desplazamiento de un fragmento de un cromosoma a otro cromosoma (se indica como t). Ejemplo: t(8;21), un fragmento del cromosoma 8 se desplaza a una zona del cromosoma 21; o dentro del mismo cromosoma, t(16;16). También pueden observarse inversiones citogenéticas que es cuando un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma (se indica como inv).

Las translocaciones o inversiones detectadas en los estudios citogenéticos generan reordenamientos de los genes localizados en las regiones cromosómicas afectadas. Éstos se representan por los nombres de los genes implicados, así en el caso de la t(8;21) generará un reordenamiento de los genes RUNX1 y RUNX1T1. Las alteraciones citogenéticas han demostrado ser un factor pronóstico muy importante y son utilizadas en la mayoría de protocolos de tratamiento para determinar su intensidad.

En los últimos años se han ido describiendo mutaciones en uno o varios genes de las células leucémicas de la mayoría de los pacientes. Algunas de ellas han demostrado tener importancia pronostica y ser relevantes para definir la intensidad del tratamiento. Así, en la reciente clasificación de la OMS se incorporan las mutaciones en NPM1 y CEBPA, asociadas a un pronóstico más favorable.

La mayoría de casos en pediatría se clasifican dentro del grupo deLMA con alteraciones genéticas recurrentes o LMA no específica.

Clasificación OMS de LMA y neoplasias relacionadas

LMA con alteraciones genéticas recurrentes

LMA con t(8;21); RUNX1-RUNX1T1

LMA con inv(16) o t(16;16); CBF-MYH11

LMA con t(15;17); PML-RARA

LMA con t(9;11); MLLT3-KMT2A

LMA con t(6;9); DEK-NUP214

LMA con inv(3) o t(3;3);GATA2, MECOM

LMA (megacarioblástica) con t(1;22); RBM15-MKL1

LMA con mutación en NPM1

LMA con mutación bialélica en CEBPA

Entidades provisionales:

LMA con BCR-ABL1

LMA con mutación en RUNX1

LMA con cambios en relación a mielodisplasia

LMA en relación a tratamiento

LMA no específica (NOS)

LMA con poca diferenciación

LMA sin maduración

LMA con maduración

Leucemia mielomonocítica aguda

Leucemia monoblástica/monocítica

Leucemia eritroide

Leucemia aguda megacarioblástica

Leucemia aguda basofílica

Panmielosis con mielofibrosis aguda

Sarcoma mieloide

Proliferación mieloide en relación a Síndrome de Down

Mielopoyesis anómala transitoria

Leucemia mieloide asociada a Síndrome de Down

Leucemias agudas de linaje ambiguo

 

Los síntomas y el diagnóstico

La presentación clínica de la LMA es variable y, en general, los síntomas en el diagnóstico se deben a la infiltración de las células leucémicas de la médula ósea y otros órganos. Aunque puede presentarse de forma insidiosa, la LMA infantil suele hacerlo de forma aguda, con una historia de menos de tres meses desde el inicio de la clínica hasta el diagnóstico.

Los síntomas más comunes son consecuencia de la anemia producida por el déficit de glóbulos rojos (cansancio, debilidad, mareo, palidez); del déficit de plaquetas (hematomas, petequias, hemorragias en encías, nasales o de cualquier otro foco) y del déficit de glóbulos blancos (fiebre e infecciones).

En algunas ocasiones crecimiento de los ganglios linfáticos, el hígado o el bazo. Puede, asimismo, observarse sintomatología especifica de la infiltración del sistema nervioso central (dolor de cabeza, vómitos, somnolencia, etc.), piel (nódulos diseminados o zonas de piel engrosada), mucosas (inflamación de las encías), ocular (visión borrosa, ceguera), entre otras.

Además de los estudios básicos en sangre y medula ósea (morfología, recuento, inmunofenotipo) a realizar en toda leucemia, los estudios citogenéticos (para detectar anomalías cromosómicas concretas) y estudios moleculares (para detectar alteraciones genéticas especificas) son fundamentales para tipificar y clasificar la enfermedad. Determinadas alteraciones genéticas y moleculares se correlacionan con la sensibilidad al tratamiento y al riesgo de recaída.

También debe estudiarse si la enfermedad se ha extendido al sistema nervioso central efectuando, para ello, una punción lumbar con el fin de analizar el líquido que envuelve dicho sistema (líquido cefalorraquídeo).

El tratamiento

El pronóstico de las LMA en pediatría ha mejorado de forma significativa en las últimas décadas. Esta mejora viene dada, entre otros, por una mejor clasificación o estratificación de cada paciente en grupos de riesgo, es decir, según el riesgo individual de recaída. Esta estratificación permite aplicar estrategias terapéuticas adaptadas, por lo que se intensificará el tratamiento en los pacientes que tienen unos factores pronósticos de Alto Riesgo y se reducirá en aquellos de Bajo Riesgo de recaída.

El objetivo final del tratamiento es conseguir la remisión completa de la enfermedad y que ésta sea profunda (a nivel molecular) y permanente.

Diferenciamos básicamente dos fases de tratamiento: de inducción y de post-remisión o consolidación. La fase de mantenimiento con dosis bajas de quimioterapia utilizada en los protocolos de leucemia linfoblástica aguda ha sido abandonada en la mayoría de protocolos de LMA por no aportar una eficacia adicional, exceptuando en el subgrupo de la leucemia promielocítica aguda (ver a continuación).  

El tratamiento de la LMA pediátrica se basa siempre en quimioterapia intensiva; administración endovenosa de distintos fármacos citostáticos (quimioterapia) a lo largo de varios ciclos de tratamiento. Habitualmente, aunque puede variar según el protocolo, se realizan 1 o 2 ciclos de inducción seguidos de 2-3 ciclos de consolidación.

El tratamiento de inducción persigue la eliminación de las células leucémicas de la sangre y de la mayor parte de enfermedad presente en la medula ósea y así restituir su funcionamiento normal, a este hecho se le denomina alcanzar la remisión completa. Esta situación clínica suele alcanzarse tras el primer ciclo de inducción, si bien en ocasiones puede ser necesario administrar dos ciclos de inducción para alcanzar el estado de remisión completa. Con los protocolos actuales, más de un 85% de los pacientes alcanzaran la remisión completa tras la fase de inducción.

A continuación, debe efectuarse un tratamiento de post-remisión o consolidación que tiene por objetivo eliminar las células leucémicas residuales (enfermedad residual mínima), potenciales responsables de la recaída de la enfermedad.

Se debe efectuar un tratamiento dirigido específicamente al sistema nervioso central con la administración directa de quimioterapia (tratamiento intratecal). Estos fármacos se administran mediante la realización de punciones lumbares. La utilización de radioterapia craneal ha sido abandonada en la mayoría de protocolos.

En algunos pacientes puede estar indicado realizar un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) como parte del tratamiento de consolidación. La mayoría de protocolos actuales han abandonado el autotrasplante de medula ósea (de uno mismo) para esta patología y, en caso de estar indicado, se recomienda el TPH procedente de un donante compatible (TPH alogénico), ya sea familiar o no relacionado.

El TPH en LMA pediátrica es un tema en constante revisión; las indicaciones de TPH en pacientes con LMA en primera remisión completa (pacientes que no han presentado una recaída) son controvertidas y no son las mismas en todos los países. En general, este tratamiento queda reservado para aquellos casos considerados de alto riesgo por las características biológicas de la enfermedad o por una inadecuada respuesta al tratamiento quimioterápico. La mayoría de pacientes que han recaído y logran un segundo estado de remisión completa son candidatos a TPH.

El pronóstico

Las probabilidades de curación vienen determinadas por las características del paciente, de la enfermedad (alteraciones genéticas/moleculares), el tratamiento que se administre y por la respuesta que se presente a éste. A diferencia de los adultos, dónde las características del paciente, como la edad avanzada o la co-existencia de otras patologías, suelen ser muy relevantes, éstos no son factores relevantes en la edad pediátrica.

La supervivencia de los niños con LMA ha mejorado notablemente en los últimos años, con tasas de supervivencia de alrededor del 65%. Esta mejoría ha sido posible gracias al incremento en la intensidad del tratamiento quimioterápico, una mejor clasificación de los pacientes en grupos de riesgo, la implementación de medidas de soporte más eficaces (mejores antibióticos, facilidad para las transfusiones de sangre y plaquetas, soporte nutricional, enfermería especializada ..), así como una notable mejora en la selección de donantes para la realización del TPH.

Nuevas estrategias terapéuticas

En los últimos años se está avanzando hacia tratamientos más personalizados donde se tengan en cuenta las características de cada individuo y de la enfermedad (subtipo genético, molecular,  ...). La investigación en este campo es muy activa y, por tanto, no es de extrañar que se hayan desarrollado nuevos fármacos para estas enfermedades. La mayoría de ellos aún no forman parte de los protocolos estándar de tratamiento pero muchos se encuentran en fases avanzadas de implementación clínica.

Dentro de las distintas líneas de desarrollo de nuevos fármacos, cabe destacar:

Nuevos fármacos quimioterápicos. Actúan de manera similar a los fármacos existentes pero tienen una mayor eficacia y/o menor toxicidad. Por ejemplo, la daunorrubicina liposomal permite administrar dosis altas de tratamiento y, por tanto, muy eficaces, pero con una baja toxicidad sobre el corazón, uno de los principales inconvenientes de este grupo de fármacos.

Terapias dirigidas. Son fármacos que están dirigidos hacia componentes específicos de las células tumorales y tienen un menor impacto sobre las células sanas. Dentro de este grupo destacamos:

Los anticuerpos monoclonales, combinan un fármaco antineoplásico con un anticuerpo que reconoce proteínas de la célula tumoral. La identificación de alteraciones citogenéticas-moleculares en la mayoría de pacientes con LMA ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos que, por distintos mecanismos, actúan sobre estas dianas "moleculares" específicas y, por tanto, son muy selectivos sobre las células neoplásicas.

La inmunoterapia aprovecha las propiedades del sistema inmunológico propio para actuar sobre las células leucémicas. Es una de las áreas de mayor investigación en los últimos años pero aun con escasa aplicación en LMA.  

Subtipos específicos

 

Leucemia Promielocítica Aguda

Una de las leucemias que más se ha beneficiado de una estrategia terapéutica individualizada es la leucemia aguda promielocítica. En las últimas décadas, gracias a la investigación científica, se ha obtenido una mejora sustancial en su tratamiento, pasando de ser un subtipo de LMA con muy mal pronóstico a ser una enfermedad que responde muy bien al tratamiento. Este tipo de leucemia se caracteriza porque tiene una translocación entre los cromosomas 15 y 17 [t(15:17)], que afecta al receptor del ácido retinoico alfa (RARα o RARA) y que le confiere una alta sensibilidad al tratamiento con ácido holotransretinoico (ATRA).

Pacientes con síndrome de Down

Los niños con síndrome de Down tienen un riesgo 15 veces superior a presentar una leucemia aguda. En el caso de las LMA, la edad de presentación suele ser por debajo de los 5 años y de forma característica el subtipo que presentan son leucemia megacarioblástica aguda (M7, según clasificación FAB) o leucemia eritroide aguda (M6, según clasificación FAB).

Este grupo de pacientes presenta una elevada sensibilidad a los tratamientos quimioterápicos y esto ha posibilitado tasas de curación elevadas. Una de las principales dificultades para lograr la curación se debe a la elevada toxicidad ante algunos fármacos quimioterápicos y el elevado riesgo de infección. Es por ello que diferentes grupos han conseguido aumentar la supervivencia con protocolos de tratamientos adaptados.

Hasta un 10% de los niños con síndrome de Down presentan una proliferación transitoria de células leucémicas durante los primeros meses de vida. Estas células son morfológicamente indistinguibles de una LMA. Este fenómeno se conoce como síndrome mieloproliferativo transitorio o mielopoyesis anómala transitoria. Habitualmente presentan un curso benigno y suelen involucionar espontáneamente durante los tres primeros meses de vida, aunque algunos pacientes pueden requerir tratamientos con dosis bajas de citostáticos. Es importante el seguimiento posterior, ya que un 20% de estos niños desarrollarán una LMA durante los tres primeros años de vida

Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)  

La LMMJ es una leucemia típica del niño que se manifiesta durante los primeros años de vida. Se clasifica como síndrome mieloproliferativo/mielodisplásico. Es una enfermedad muy poco frecuente con una incidencia de 1,2 caso por cada millón de niños menores de 15 años.

El 80% de los pacientes con esta enfermedad presentan una mutación en genes característica (PTPN11, RAS, NF1 y CBL).

El único tratamiento que ha demostrado aumentar la supervivencia es el TPH, consiguiendo supervivencias de alrededor del 50%. El tratamiento con quimioterapia puede estar indicado en algunos pacientes previamente al trasplante. La azacitidina, en fase de ensayo clínico para esta patología, ha mostrado ser eficaz. Determinadas enfermedades genéticas (síndrome de Noonan) tienen una tendencia a presentar un proceso transitorio, similar a una LMMJ, que no requiere ningún tratamiento. 

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Lee el testimonio de niños y niñas que sufren o han sufrido esta enfermedad.

Página web actualizada 24/11/2017 09:30:38