Utilitzem cookies per poder estudiar i millorar l'experiència d'usuari dels visitants de la web. Si continues navegant pel web entendrem que acceptes la nostra política de cookies.

Entrevista amb Vera Ademà, investigadora de l'Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras

"Actualment cap dels tractaments existents evita la transformació a una leucèmia mieloide aguda i només retarda la progressió de la malaltia. L'heterogeneïtat de les síndromes mielodisplàsiques és la principal barrera per al desenvolupament de tractaments específics".

La Vera Ademà té 30 anys, és biòloga i forma part de l’equip dedicat a l’estudi de les síndromes mielodisplàstiques de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras dirigit pel Dr. Francesc Solé.

En el seu temps lliure li agrada gaudir de les petites coses: esmorzar a les 9:30 amb els companys del laboratori, escoltar música i ballar com si no hi hagués un demà ;), llegir llibres de misteri, sortir amb els amics, anar a classe d'spinning i fer ioga, el submarinisme, viatjar.... Vaja, que és una persona molt inquieta i amb molta energia.

Ara marxa uns mesos a Cleveland (Estats Units) per fer una estada al Departament de Recerca Traslacional d’Hematologia i Oncologia en el Taussing Cancer Institute de la Cleveland Clinic i centrar-se més a fons en els estudis de síndromes mielodisplàstiques en els quals es detecta una fallada de la medul·la òssia i anomalies malignes mieloides.

Hem volgut parlar amb ella i saber què fa als laboratoris de l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, quin repte li suposa aquest viatge a Cleveland i moltes coses més sobre la seva feina de recerca en l’àrea de les síndromes mielodisplàstiques (la seva especialització en una alteració cromosòmica concreta,la síndrome 5q-; el paper d’un fàrmac en la recerca, la lenalidomida, etc.).

- Vera, què fa exactament el grup de recerca al qual pertanys en l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras?

Tot i que, en la última dècada la comunitat científica ha fet avenços significatius en la comprensió de les síndromes mielodisplàstiques, encara no hi ha marcadors específics que facilitin el diagnòstic i el pronòstic en la pràctica clínica. És per això que el nostre equip té com a objectiu millorar el diagnòstic, el seguiment i el pronòstic de pacients diagnosticats de SMD. Per a aconseguir-ho apliquem tècniques de seqüenciació massiva que ens permeten analitzar de manera paral·lela milions de fragments de DNA de mostres tumorals de pacients amb SMD. Així identifiquem mutacions en les mostres tumorals que ens proporcionen informació valuosa, ja que ens permeten definir un perfil molecular de cada pacient. Juntament amb la història clínica d’aquell pacient podrem veure quines mutacions s’associen a un millor o pitjor pronòstic, i d’aquesta manera podrem traslladar els nostres estudis a una finalitat  diagnòstica i pronòstica.

 

- Ens pots explicar què és una síndrome mielodisplàstica (SMD) i què les fa diferents d’altres malalties hematològiques malignes?

Les síndromes mielodisplàstiques o SMD són un grup heterogeni de desordres clonals   de les cèl·lules mare. Això vol dir que les cèl·lules filles presenten la mateixa alteració maligna que la cèl·lula mare i, a diferència amb d’altres neoplàsies hematològiques, aquestes cèl·lules clonals retenen la habilitat de poder madurar, tot i que la cèl·lula filla pugui no ser igual de funcional, és a dir, que no pugui realitzar la seva tasca de manera normal. Tot i això a mesura que la malaltia avança, aquesta capacitat de madurar es va perdent i la conseqüència serà una fallada del moll de l’os i citopènies (disminució d’un tipus cel·lular per sota del rang normal) a la sang perifèrica.

La severitat de la malaltia depèn de diversos factors biològics que es tradueixen en un ampli espectre de símptomes, que tenen un impacte en la qualitat de vida del pacient i en la seva supervivència. Una tercera part dels pacients amb SMD patiran la progressió de la malaltia a una leucèmia mieloide aguda (LMA). Els dos terços restants de pacients tindran una combinació d’anèmia crònica, infeccions recurrents, episodis de sagnats i complicacions associades a les citopènies.

- Les SMD són un grup heterogeni de malalties amb pronòstics i tractaments diferents. Com es classifiquen? Perquè són diferents?

Les SMD són una de les neoplàsies hematològiques més comunes amb una prevalença que incrementa en persones d’edat avançada. Una de les característiques que defineixen les SMD és la seva heterogeneïtat, que no només es reflecteix en la amplia varietat de manifestacions hematològiques, sinó que també presenten diferencies importants en la supervivència i en la evolució a leucèmia mieloide aguda (LMA). Mentre que alguns pacients poden morir ràpidament degut a complicacions per la fallada del moll d’os o per l’evolució a una LMA en pocs mesos després del diagnòstic, d’altres presenten un curs estable i poden sobreviure molts anys. Aquestes diferències han fet que molts investigadors i metges dissenyessin sistemes de puntuació per tal de poder avaluar el risc de cada pacient combinant diverses característiques que presenten un impacte pronòstic independent. De fet, l’equip al qual pertanyo en l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras, ha participat en un estudi internacional per establir un nou indicador de referència mundial per millorar la estratificació pronòstica dels malalts afectes de síndromes mielodisplàstiques (SMD).

En funció de l’origen de la malaltia, les SMD es poden classificar en primàries (de novo) o secundàries. Les causes de les SMD primàries encara són molt desconegudes encara que hi han factors de risc genètic i ambiental (com per exemple l’exposició al benzè, el tabac o a radiacions). Les SMD secundàries o relacionades amb el tractament normalment es desenvolupen anys després en pacients que han rebut quimioteràpia o radioteràpia per tractar altres càncers o malalties autoimmunes. Tots dos grups presenten alteracions moleculars i citogenètiques comunes però difereixen en freqüència i pronòstic. Tot i que són menys comunes, els pacients amb SMD secundàries presenten un pitjor pronòstic i un risc incrementat de transformació a una leucèmia mieloide aguda (LMA). La relació entre les SMD i la LMA s’ha establert amb anterioritat, ja que totes dues malalties comparteixen mutacions,  tot i això calen més estudis per documentar la transformació de SMD a LMA.

 

- Les SMD es curen actualment?

Actualment no hi ha un tractament curatiu per a les SMD a part del trasplantament de medul·la òssia, que es veu limitat a pacients joves (per sota dels 60 anys) i per aquells que trobin un donant compatible. Desafortunadament la majoria de pacients amb SMD es troben fora d’aquest grup i tenen pocs tractaments a la seva disposició. Cap dels tractaments existents evita la transformació a una leucèmia mieloide aguda i només retarda la progressió de la malaltia. L’heterogeneïtat de les SMD és la principal barrera pel desenvolupament de tractaments específics. No hi ha alteracions comunes o específiques dels subgrups de SMD i els pacients presenten proporcions variades de cèl·lules amb diferents alteracions. A més a més d’aquesta variabilitat observada a nivell molecular, cromosòmic o cel·lular, les interaccions entre aquests nivells encara es desconeixen.

 

- Quines són aquestes alteracions i perquè conèixer-les i estudiar-les és important pel pronòstic i tractament de cadascuna de les SMD?

El 50% les SMD presenten algunes alteracions citogenètiques principals, per exemple, deleció 5q (del(5q) o 5q-) (el braç llarg del cromosoma 5 és més curt), monosomia 7 (una copia del cromosoma 7) o deleció 7q (braç llarg del cromosoma 7 més curt), trisomia 8 (tres copies del cromosoma 8), deleció 20q (braç llarg del cromosoma 20 més curt) , deleció 11q (braç llarg del cromosoma 11 més curt), deleció 12p (braç curt del cromosoma 12 més curt) i pèrdua del cromosoma Y. La detecció d’aquestes alteracions citogenètiques és fonamental pel diagnòstic final i el pronòstic de la patologia. En el 50% restant (que presenten un cariotip normal) es requereixen tècniques diagnòstiques addicionals com el FISH i els microarrays, per poder determinar la possible presencia d’alteracions cromosòmiques menys freqüents i més petites. L’aplicació d’aquestes tècniques addicionals en aquests casos ha demostrat que es poden detectar fins a un 15% dels casos d’alteracions críptiques, no detectades per citogenètica convencional. Això permetrà poder determinar un tractament més personalitzat.

- En els darrers anys la teva feina s’ha encaminat de forma destacada cap a l’estudi de les SMD amb una alteració cromosòmica concreta: la deleció 5q-. Què t’ha portat a interessar-te per aquest subgrup de la malaltia i quines característiques té?

Actualment la meva investigació se centra en els pacients que presenten un SMD i deleció 5q. Entre un 10 i un 15% dels pacients amb SMD (amb cariotip alterat) presenten la deleció del braç llarg del cromosoma 5. Segons si aquesta alteració es troba aïllada o en companyia d’altres alteracions el pronòstic del pacient serà molt diferent. Tot i que, la deleció aïllada 5q en les SMD es relaciona amb un pronòstic favorable i amb una baixa probabilitat de progressió a leucèmia mieloide aguda (LMA), alguns pacients amb la deleció 5q presenten una malaltia agressiva i un increment en el risc de transformació a una LMA. Actualment, la Organització Mundial de la Salut reconeix una entitat que presenta SMD, deleció aïllada de 5q i dependència transfusional que es beneficia, recentment, d’un tractament eficaç en casi el 70% dels pacients que es coneix com la Lenalidomida (Revlimid®, Celgene).

Tot i l’eficàcia demostrada d’aquest immunomodulador (Lenalidomida), el tractament no és curatiu i no impedeix una evolució de la malaltia.

Ja fa anys que l’equip al que pertanyo, encapçalat pel Dr. Francesc Solé, es dedica a investigar aquest grup de pacients que presenten SMD i deleció 5q. El nostre objectiu, i en el qual se centren els meus estudis, és entendre aquesta diversitat i determinar quines són les característiques a nivell molecular per poder entendre per què hi ha un 30% de pacients que no responen al tractament, o per què no tots els que responen ho fan de la mateixa manera i poder buscar alternatives terapèutiques, ja sigui amb altres tractaments o amb un transplantament de medul·la òssia.

 

- Explica’ns millor què és la lenalidomida i perquè suposa un avenç en el tractament d’alguns tipus de SMD?

La lenalidomida (comercialitzat com a Revlimid®), és un anàleg (similar) a la talidomida que s’administra de manera oral.La Lenalidomida està aprovada en la Unió Europea (es va aprovar a l’estiu del 2013) pel tractament de pacients amb anèmies dependents de transfusions degut a una SMD (de baix risc) i amb la deleció 5q aïllada.

La lenalidomida, és el que coneixem com un immunomodulador, és a dir, que té la capacitat d’augmentar o disminuir la resposta immune, a més a més és antiangiogènic (que no permet la formació de nous vasos sanguinis) i antineoplasic (impedeix el desenvolupament, creixement o proliferació de les cèl·lules tumorals malignes).

Així doncs, l’administració de la lenalidomida produeix resultats excel·lents, ja que els pacients assoleixen una taxa d’independència transfusional del 67% amb una duració de 2,2 anys i un 73% de pacients amb resposta citogenètica. La resposta a aquest tractament en general acostuma a ser ràpida (el 48,8% dels pacients que responen al tractament ho fa en el primer cicle, un 37,2% ho fa en el segon cicle i un 9,3% en el tercer cicle).

 

- A finals de l’any passat vas participar molt activament en un projecte, publicat en la revista Cancer Cell, que ofereix noves esperances als pacients de SMD i 5q-. En què va consistir?

Aquest ha sigut un estudi cooperatiu amb dos grups americans, i en el que vem combinar estudis a nivell cel·lular i murí (amb ratolins) i traslladar els estudis a pacients amb SMD. En aquest estudi vam identificar per primera vegada la mutació en el gen CSNK1A1 (caseinkinase 1A1 en pacients amb SMD i 5q- i vem determinar que quan el gen està mutat els pacients responen millor al tractament amb Lenalidomida. Aquesta és una informació molt valuosa, ja que dins l’actualitat no tenim cap gen que es pugui relacionar amb la resposta o no resposta al tractament i ara disposem d’un que ens informa que el pacient respondrà al tractament. 

- Ara et trasllades als Estats Units durant uns mesos. Què faràs? Què suposa per tu i per la teva carrera aquesta estada als Estats Units?

Em trasllado als EEUU al laboratori del Dr. Maciejewski per unir esforços en l'estudi de les SMD. Actualment estem desenvolupant un projecte que consisteix en fer una seqüenciació massiva de les cèl·lules tumorals d'un pacient. Això que vol dir? Amb aquesta tècnica de nova generació podem llegir la informació dels gens de les cèl·lules tumorals, de manera que al comparar aquesta informació amb les cèl·lules normals del mateix pacient podem veure quins canvis hi ha hagut. Així podem entendre millor la malaltia i el que està passant en els gens d'aquell pacient. El meu trasllat cap als Estats Units ens servirà per unir esforços, allà estan analitzant mostres de pacients amb les mateixes característiques que els nostres i amb la mateixa tècnica, així que el meu objectiu allà és analitzar totes les dades en conjunt de tots els pacients, combinar les dades clíniques i de laboratori per trobar patrons que ens ajudin a agrupar els pacients que poden respondre millor o pitjor a un tractament o que poden desenvolupar o no una malaltia més agressiva que d'altres. Un cop allà també estaré involucrada en tots els processos de comprovació, és a dir, veure si aquells gens afectats els podem detectar en altres pacients, tant americans com espanyols mitjançant noves tècniques de seqüenciació dirigida i així poder implementar aquestes noves tècniques al nostre laboratori.

 

- Què suposa per tu i per la teva carrera aquesta estada als Estats Units?

Per mi suposa una responsabilitat perquè som molts els que hem treballat en aquest projecte, hi ha moltes expectatives, molta il·lusió i ganes de treure conclusions de tota la feina feta i per què vaig a un laboratori molt reconegut pels seus estudis en SMD. També suposa una satisfacció personal poder ser la persona responsable d'anar al laboratori del Dr. Maciejewski i poder fer l’anàlisi complet de tots aquests pacients, estic molt agraïda per l'oportunitat que m'ha donat Dr Solé. Per la meva carrera una estada als EEUU suposa un pas endavant en un moment molt important per mi com és el final del projecte. M'aportarà experiència i aprenentatge, veure altres maneres de treballar i aprendre dels millors. Crec que serà una experiència formativa i personal molt enriquidora. Aprendre dels millors és molt emocionant!!

- Què suposa per tu treballar a l’Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras?

Per mi treballar a l’Institut de Recerca Contra la Leucèmia Josep Carreras suposa responsabilitat, motivació, il·lusió. Responsabilitat perquè els nostres projectes estan estretament relacionats amb pacients, hi ha molts metges i pacients que ens ajuden a desenvolupar els nostres projectes i això fa que ens esforcem al màxim. Motivació, per què gràcies a la trajectòria del grup on sóc i per la institució que ens recolza podem dur a terme projectes ambiciosos que ens ajuden a avançar en la nostra investigació i il·lusió de veure que construïm camí entre tots i que cada cop som més els que confiem en que l’estudi de les leucèmies ens ajudarà a diagnosticar, classificar i tractar millor als pacients. També he de dir que m'agrada haver començat a treballar en aquest Institut des del seus inicis. És emocionant poder participar i ajudar a fer-lo créixer i ser unes de les persones que des del primer dia ha confiat en aquest projecte tan interessant i engrescador

Pàgina web actualitzada 24/05/2018 11:00:24