Dra. Genescà, ¿por qué en el Día de las Enfermedades Raras hablamos de leucemias T?

E.G: Definitivamente es puramente una cuestión de cifras. Globalmente, las leucemias linfoblásticas agudas en adultos suponen una incidencia anual de menos de un adulto diagnosticado por cada 100.000 habitantes. Considerando la población española (47,35M en 2020), estaríamos hablando de 470 casos aproximadamente cada año.

De éstas, las leucemias linfoblásticas agudas T (o LLA-T) representan un 25%: aproximadamente poco más de 100 casos cada año en España.

Paradójicamente, la incidencia teórica en niños de la LLA-T es más baja, ya que este subtipo supone un 10-15% de los casos anuales del global de LLA que es de 4-5 casos por cada 100.000 habitantes). Pero, como hay más casos totales de LLA en niños, hay también más casos del subtipo T, a pesar de su menor incidencia en comparación con los adultos.

La LLA en la población pediátrica es el cáncer infantil más frecuente. Los niños tienen actualmente unas probabilidades de curación altísimas, que superan el 90% de los casos. Pero tenemos mucho trabajo por delante en la curación de los adultos que, en el caso de las LLA, no supera el 50% global. A menudo, los adultos y en especial los adultos de edad avanzada (>60 años) son los grandes olvidados.

100 casos al año diagnosticados son muy pocos para investigar…

E.G: Y no son exactamente 100 casos al año puesto que la LLA-T es un tipo de cáncer terriblemente heterogéneo y hay muchísimos subtipos distintos. Por ejemplo, uno de ellos, la LLA-T inmadura, para la cual nuestro equipo ha trabajado y trabaja muchísimo, supone un 20% de estos 100 casos (25 casos al año aproximadamente en España) y, se categoriza en 4 tipos distintos que, por lo tanto, no afectan a más de 5 o 6 personas cada año.

Si tenemos 100 pacientes y podemos dividirlos en grupos de 10, y dentro del grupo de 10 debes comparar características diferenciales entre estos subgrupos para ver cosas más específicas, vas bajando la “n”. Por mucho que intuyas las diferencias, si no puedes hacerlas significativas no funciona. Necesitamos a muchos enfermos, muchas muestras, para consolidar las diferencias que vemos.

La LAL-T es un subtipo muy complejo y heterogéneo a nivel genético y con muy pocas alternativas terapéuticas nuevas en el momento actual.

Vaya reto tienen por delante…

E.G: Sí, de hecho, son muchos los retos. En primer lugar, colaborar. Los laboratorios no pueden trabajar con tan pocas muestras que llegan cada año por la poca prevalencia de la enfermedad. Si tienes muy pocas muestras, tus resultados no serán lo suficientemente concluyentes. Nosotros trabajamos dentro del grupo colaborativo PETHEMA y con colaboraciones internacionales. Es básico. Estamos haciendo muchos análisis genómicos y para ello, necesitamos cooperar.

Al ser la LLA-T tan heterogénea, existen muchos patrones genéticos que se tienen que valorar individualmente como subtipo de la enfermedad. Esto nos obliga a estratificar y clasificar muchos subgrupos para poder ofrecer alternativas de tratamiento a los que recaen, los que tienen mutaciones genéticas de alto riesgo, etc. Lo que nos gustaría de verdad es hacer realidad lo que llamamos medicina personalizada.

Nuestro equipo aboga por investigar y mejorar el conocimiento genómico para buscar alternativas de tratamiento. Afinar, afinar y afinar.

Otro reto para nosotros son los estudios de los datos que obtenemos. Los bioinformáticos y los estadísticos también son clave en nuestro equipo para poder sacar más provecho de los datos clínicos.

¿Cómo es el tratamiento de una LLA-T?

E.G: Históricamente, la leucemia linfoblástica aguda B y la T se han tratado de la misma manera. La primera diferencia en el tratamiento fueron las leucemias linfoblásticas agudas B Philadelphia +. Tenían un pronóstico de alto riesgo y casi todos los pacientes requerían un trasplante de médula ósea para curarse. Se empezaron a tratar de forma diferente con el descubrimiento de los inhibidores de tirosina-quinasa. Recientemente, hay ensayos clínicos con resultados prometedores tratando a estos pacientes en primera instancia con un inhibidor de la tirosina-quinasa de 3ª generación, el ponatinib, junto con un tipo de inmunoterapia (blinatumumab). De la misma manera, las leucemias T se tienen que poder tratar de forma diferente. Pero, para ello, hay que caracterizarlas, definir estos distintos subtipos con mutaciones diferentes y, consecuentemente, con respuesta distintas al tratamiento. Hay que identificarlos ya desde el inicio, en el momento del diagnóstico.

El grupo cooperativo PETHEMA, ya ha hecho pasos en este sentido y ha sido pionero a la hora de diseñar el nuevo protocolo de tratamiento en LLA que aplica un tratamiento diferente a un subtipo de LLA-T, en concreto, un subtipo de LLA-T inmadura llamado, Early T-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia (ETP-ALL). Se trata de un grupo de leucemias muy agresivas y fatales en muchos casos.

Se identificó en 2009 como un subtipo distinto debido a su concreto inmunofenotipo y características genómicas y, recientemente, la Organización Mundial de la Salud lo ha reconocido como un subtipo de LLA específico. Son pacientes con más resistencia y refractariedad al tratamiento inicial y por esto se ha querido cambiar ligeramente el tratamiento de inducción en estos pacientes.

Además, recientemente se han desarrollado nuevos fármacos o inmunoterapias esperanzadoras para las LLA-B, como la inmunoterapia CAR-T, que son muchísimo más complicadas para las LLA de tipo T. En general obtener nuevas alternativas terapéuticas para la LAL-T es más complicado.

¿Por qué motivos es más complicado?

E.G: La principal causa es el volumen de pacientes. La industria farmacéutica necesita un rendimiento económico e invertir millones de euros en una enfermedad que afecta a 5 o 6 personas al año no es rentable. En este sentido, las LLA-T siempre han sido más huérfanas. Además, el conocimiento de la enfermedad a nivel básico, debido al volumen de pacientes también, es mayor en la LLA-B que en la T. Por todo esto hay menos alternativas de tratamiento en las T que en las de tipo B.

Hoy en día el pronóstico de una LLA-B y una LLA-T en adultos es similar. La diferencia radica en las alternativas que puedas ofrecer al paciente resistente o que recae y eso quizá hará que, a largo plazo, la supervivencia en un y otro subtipo se vea afectada.

Por ejemplo, en los casos de leucemias linfoblásticas de alto riesgo de tipo B en pacientes que recaen tras el tratamiento inicial, puedes optar por un trasplante de médula ósea, por una inmunoterapia CAR-T en algunos casos, o por otras inmunoterapias como el tratemiento con blinatumumab o  inotuzumab… En las LLA-T tienes el trasplante de médula ósea, que es un procedimiento muy complicado y agresivo y poco más. Ahora se puede utilizar la Nelarabina, último fármaco aprobado en LLA-T para estas recaídas,  pero tiene sus complicaciones, sobre todo de tipo neurotóxico. La supervivencia tras una recaída en pacientes de LLA-T es solamente de un 20%.

Una inmunoterapia CAR-T es más complicada en un paciente de LLA-T. Intentándolo explicar de una manera sencilla, algunas células T del cuerpo humano tienen la función de eliminar a las células malignas y éstas son las que se utilizan en la terapia de CAR-T. En una inmunoterapia CAR-T para un paciente con LLA-B, las células enfermas son los linfocitos B. Las células T previamente modificadas, se reintroducirán en el cuerpo del paciente y “matan” a las células B malignas y a las B normales. No distinguen. Vivir sin células B no es ideal, pero es tolerable.

Si la célula maligna es la T, este procedimiento cuenta con la inmensa dificultad de que la célula a modificar y a utilizar para la curación es la que está enferma.

Diversos equipos a nivel nacional e internacional están buscando alternativas. Por ejemplo, hay estudios en los que las células T a modificar proceden de un donante, pero en estos casos habría que tener en cuenta el posible rechazo; otros estudios intentan utilizar otro tipo celular como las NK (natural killer)…

Son estrategias de aproximación a este tipo de terapia que complican mucho el procedimiento, pero, lo que está claro es que hay que buscar alternativas.

¿Cuál es el objetivo de su trabajo?

E.G: De forma simple, nuestro objetivo es ayudar a subir las curvas. Las curvas de supervivencia. Tanto al inicio de la enfermedad, caracterizando y entendiendo mejor la leucemia, como durante el tratamiento, ofreciendo al paciente la mejor alternativa terapeutica. Eso también implica la recaída. Nuestra obsesión es hacer que las curvas suban.

Por una parte, nos centramos en poder identificar mejor en el diagnóstico al paciente que presentará una evolución negativa del que no y, a continuación, tenemos que encontrar nuevas terapias y poder hacer protocolos especializados y concretos para ellos, lo que llamamos implementar la medicina personalizada.

También estudiamos los mecanismos de la recaída. Tenemos que poder identificar a estos pacientes desde el principio para poder ir por delante de la enfermedad y ofrecerles tratamientos específico desde el principio de las quimioterapias iniciales. Hace ya un tiempo, identificamos que, los pacientes con una leucemia T más inmadura, responden mal o no responden a la quimio que reciben al principio. Esta respuesta está asociada a un perfil genético concreto, por lo que podemos identificarlos al principio. Ahora, lo que tenemos que explorar es qué otros tratamientos distintos podríamos ofrecerles.

A nivel de nuevos proyectos querríamos enfocarnos más en el tratamiento, sobre todo de las leucemias T inmaduras (un 20% de las LLA -T en adultos), e intentar ver qué podemos hacer, para poder cambiar los protocolos de tratamiento ymejorar la realidad de estos pacientes. Además necesitamos continuar y ampliar esta caracterización genómica.

Estamos colaborando con Italia centrándonos precisamente en este grupo de LLA-T inmaduras y podemos distinguir 4 subtipos distintos. Ahora debemos ver si esto tiene trascendencia clínica, si los enfermos se comportan diferente o no, si necesitan un tratamiento específico o no.

Queremos trabajar de forma más intensa con otros grupos cooperativos para juntar casos y trabajar unidos. El liderazgo de la LLA-T a nivel clínico está en el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras pero debemos colaborar mucho.

Se trata de hacer investigación muy aplicada para clasificarlos y poder ofrecer medicina personalizada. Por ejemplo, si un paciente tiene 20 alteraciones genómicas, queremos saber cómo interactúan entre ellas, cuáles son importantes y cuáles no… Nos falta saber todo esto. De todo lo que vemos, identificar qué es lo importante. Hay que pulir el conocimiento e interaccionar con otros tipos de estudios como estadísticos o matemáticos para sacar mayor provecho de lo que estamos haciendo.

¡Muchas gracias Dra. Genescá!

Para más información:

* Leucemia linfoblástica aguda del adulto  Fundación Josep Carreras

* ¿Qué es la leucemia linfoblástica aguda? AEAL