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Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras revelan los mecanismos que provocan la leucemia linfoblástica aguda hiperdiploide, la leucemia de células B pediátrica más común

Desvelados los mecanismos fisiopatológicos que originan la leucemia pediátrica más común

La leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) se caracteriza por la acumulación de precursores inmaduros anormales de células B en la médula ósea, y es el cáncer pediátrico más común. Entre los diferentes subtipos conocidos de LLA-B, el más común se caracteriza por la presencia de un número mayor de cromosomas que en las células sanas y se denomina LLA-B con hiperdiploidía alta. Esta anormalidad genética es un iniciador oncogénico asociado a esta leucemia infantil, pero todavía no estaba suficientemente caracterizada.

El 30% de las LLA-B pediátricas son hiperdiploides. Suelen tener un pronóstico favorable, con una supervivencia del 90%. Hasta la fecha se sabía muy poco sobre cómo se produce la hiperdiploidía en este tipo de cáncer infantil, aunque sí se conocía su efecto iniciador tumoral como alteración secundaria necesaria para la acumulación de células B leucémicas en la médula ósea.

Óscar Molina, investigador del grupo de Células Madre, Biología del Desarrollo e Inmunoterapia dirigido por Pablo Menéndez, del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, junto con su equipo, ha publicado los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la hiperdiploidía de LLA-B pediátrica en Blood, la revista más prestigiosa del ámbito de la investigación en hematología.

Molina y los coautores del estudio, plantearon la hipótesis de que el origen de los mecanismos fisiopatológicos asociados a la hiperdiploidía en la LLA-B podía suceder en el momento en que la célula se divide: la mitosis. La mitosis es un proceso celular altamente orquestado que controla la distribución equitativa del material genético, ya duplicado y compactado previamente en los cromosomas, y los reparte en dos células "recién nacidas".

"Ya sabíamos que la hiperdiplodía de este tipo de leucemia surge en un progenitor de células B en el útero. Sin embargo, los mecanismos moleculares causales de la hiperdiploidía en estas células seguían siendo un enigma. Como la fiel segregación cromosómica es esencial para mantener la integridad genómica de las células, y una segregación deficiente de los cromosomas conduce a la aneuploidía (una variación en el número de cromosomas de células sanas) y al cáncer, queríamos observar y profundizar en lo que sucedía justo en el momento de la segregación cromosómica en LLA-B hiperdiploide para encontrar una explicación a este proceso oncogénico".

Molina tenía razón. Los investigadores usaron una gran cohorte de muestras pediátricas primarias de LLA-B de 54 pacientes. Descubrieron que tres procesos y factores clave para una correcta segregación cromosómica durante la división celular estaban dañados o inhibidos en las células hiperdiploides; y que la interrupción artificial de estos procesos en las células sanguíneas con números cromosómicos normales generaba células hiperdiploides parecidas a las de las muestras de LLA-B.

Estos actores son el complejo de la condensina, un complejo multiproteico responsable de ayudar a condensar correctamente el material genético en cromosomas; la proteína Aurora B quinasa, responsable de que los cromosomas se unan correctamente a las estructuras celulares que los guiarán para que acaben dirigiéndose a los polos opuestos de la célula que se divide en dos. En el punto de control celular de este último proceso (SAC) también se han visto disfunciones.

Con estos hallazgos, Molina ha revelado los mecanismos moleculares que se alteran en este tipo frecuente de cáncer de sangre pediátrico.

"Los siguientes pasos serían estudiar si otros subtipos de LLA-B con números anormales de cromosomas, como la LLA-B hipodiploide, que es un subtipo muy agresivo de cáncer de sangre pediátrico caracterizado por números más bajos de cromosomas, comparten un mecanismo molecular común. Estos estudios permitirán generar los primeros modelos preclínicos in vivo de leucemias con números anormales de cromosomas, que serán cruciales para entender su origen y crecimiento, facilitando así el desarrollo y la prueba de terapias más específicas y menos tóxicas para estos cánceres sanguíneos pediátricos", declaró Óscar Molina.

Esta investigación ha sido financiada principalmente por el Consejo Europeo de Investigación (CoG-2014-646903), el Ministerio de Economía y Competitividad (SAF-2016-80481-R), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC-CI-2015), y el ISCIII (PI17/01028). Óscar Molina ha recibido el apoyo del Lady Tata Memorial Trust (2017) y una beca postdoctoral Beatriu de Pinós (2018-2019) de la Generalitat de Catalunya (2016-BP00048).

Página web actualizada 13/05/2020 09:02:46