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La leucemia mieloide crónica: el paradigma de la importancia de la investigación

23 Jun 2020

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Corría el año 2000. El “problema del año” era que los ordenadores no cambiasen de milenio correctamente y que hubiese un colapso informático mundial. En los estantes de las librerías lucía la novela “Ángeles y Demonios” de Dan Brown y muchas personas hacían colas en los grandes almacenes para comprar el primer videojuego de Los Sims. Mientras tanto, unos investigadores del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York perfeccionaban un ensayo clínico que resultaría ser un avance importantísimo: el uso de imatinib en pacientes de leucemia mieloide crónica.

 

La leucemia mieloide crónica, ANTES

Antes de este descubrimiento, en los años ‘60 y ‘70 del siglo pasado, la leucemia mieloide crónica tenía un pronóstico funesto. El 90% de los pacientes necesitaba un trasplante de médula ósea alogénico (de donante) para recuperarse y solo 1 paciente de cada 4 sobrevivía. Era casi una sentencia de muerte. Después se fue mejorando, pero, a finales de los ’90, a pesar de que la supervivencia había aumentado, el trasplante de médula ósea era la única posibilidad para la mayoría de los pacientes.

Ese fue el caso de Miquel. Tenía 25 años. Era enero de 1997. Mientras en diversos laboratorios de Portland y de Nueva York, unos investigadores se devanaban los sesos para encontrar una solución a la leucemia mieloide crónica; en Barcelona, a más de 6.000km, Miquel recibía una llamada del Hospital Clínic: tenía que acudir al hospital, los resultados de la analítica no habían salido bien. Sí, leucemia mieloide crónica. Tras largas sesiones de quimio y radioterapia, el 17 de julio de 1997 se sometió a un trasplante de su única hermana, Coralí. Por suerte, todo salió bien.

Miquel, ex-paciente de leucemia mieloide crónica.

El fármaco imatinib fue desarrollado a finales de los noventa por el químico Nicholas B. Lydon, el oncólogo Brian J. Druker de la Oregon Health and Science University y Charles L. Sawyers del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. 

Habían identificado una diana terapéutica: el oncogén BCR-ABL.

 

El BCR-ABL y el cromosoma Philadelphia

Cada célula humana contiene 23 pares de cromosomas. El cariotipo es el patrón cromosómico de estos 23 pares expresado a través de un código y describe las características de sus cromosomas.

Cariotipo normal de un hombre.

En la mayoría de casos, la leucemia mieloide crónica empieza durante la división celular. En ese momento, se intercambia ADN entre los cromosomas 9 y 22. Un trocito del cromosoma 9 va al cromosoma 22 y parte del cromosoma 22 pasa al 9. ¿Por qué? Todavía no se sabe.

De esa ruptura y re-colocación de cromosomas, surge el oncogén (o gen de fusión) BCR-ABL que genera un cromosoma 22 alterado que se llamará cromosoma Philadephia.

El gen de fusión BCR-ABL se encuentra en el 98% de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) y en algunos pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA).

Gen de fusión BCR-ABL resultado de la alteración en los cromosomas 9 y 22. Imagen de Therese Winslow del National Cancer Institute.

Volviendo a Nicholas Lydon, Brian Druker y Charles Sawyers. Ellos habían planteado el oncogén BCR-ABL como blanco del tratamiento farmacológico que estaban preparando. Mediante un programa de cribaje de datos, identificaron una molécula interesante: la 2-fenilaminopirimidina. Este fue el compuesto inicial del Imatinib que, a posteriori, se fue mejorando para incrementar su potencia y adherencia. Imatinib es el primer miembro de una nueva clase de medicamentos, que actúan por medio de la inhibición específica de la enzima tirosina cinasa, denominados inhibidores de la tirosina cinasa (ITK en inglés), la característica particular de un tipo de célula cancerosa. En la leucemia mieloide crónica, el cromosoma Filadelfia produce la fusión BCL-ABL. Con ello se altera la síntesis proteica y se produce una tirosina cinasa activa continuamente. El imatinib es usado para disminuir la actividad de la tirosina cinasa producida por la traslocación BCL-ABL.

El descubrimiento, patentado después por la farmacéutica Novartis y comercializado como Gleevec ®. Recibió la aprobación de la Agencia americana del medicamento (FDA) en mayo de 2001 como medicamento de primera línea ya que superó la fase III del ensayo clínico, demostrando ser más efectivo que el tratamiento estándar anterior (α-interferon y busulfan o hydroxyurea). En el mismo mes se publicitó en la revista Time como la «bala mágica» para curar el cáncer.

No era bala, no curaba y, definitivamente, no el cáncer sino unos tipos concreto de leucemia, la LMC, entre otros. Pero, sí que supuso un cambio abismal en el tratamiento de estos pacientes. Probablemente, se trata de la mayor revolución terapéutica de los últimos años en el mundo de los tratamientos dirigidos.

 

La leucemia mieloide crónica, DESPUÉS

Actualmente la gran mayoría de pacientes de leucemia mieloide crónica no requieren de un trasplante de médula ósea para su curación. Este se reserva para casos muy excepcionales. Los pacientes de leucemia mieloide crónica disponen de los inhibidores de la tirosina quinasa como tratamiento de primera línea (primer tratamiento propuesto por los hematólogos). Se trata de tratamiento oral con efectos adversos tolerables. ¿Cura? No, no cura. Pero es preferible al posible tratamiento curativo que sería un trasplante de médula ósea, intervención no exenta de riesgos importantes y con una alta tasa de mortalidad.

Y, si el imatinib no funciona bien o el paciente tiene demasiados efectos secundarios, hoy en día se dispone de otros fármacos con resultados también excepcionales.

Actualmente, el tratamiento convencional para la leucemia mieloide crónica en fase crónica es un inhibidor de la tirosina cinasa (ITK), tal como el imatinib (Gleevec®), nilotinib (Tasigna®), dasatinib (Sprycel®), o bosutinib (Bosulif®). Si el primer medicamento deja de surtir efecto o, directamente no funciona o el paciente tolera muy mal los efectos secundarios, el hematólogo decide, bien probar aumentar la dosis, intentar otro ITK. El ponatanib (Iclusig®) considerarse como inhibidor de “tercera generación”, es una opción después de que se haya intentado con todos los demás inhibidores de la tirosina cinasa o si las células de la leucemia desarrollan posteriormente la mutación T315I.

Por ello, hoy en día, la inmensa mayoría de pacientes de leucemia mieloide crónica se puede beneficiar de alguno de estos medicamentos gracias a la investigación científica. Según el National Cancer Institute de los Estados Unidos, “hasta alrededor del 70% de los pacientes tienen una respuesta citogenética completa dentro de 1 año de haber comenzado el imatinib, y la tasa de respuesta es incluso mayor con otros inhibidores de la tirosina cinasa (ITK). Después de un año, incluso más pacientes habrán tenido una respuesta completa”.

¿Curan? De momento no podemos decir que curen. Pero cronifican la enfermedad. Hoy en día, el 90% de los pacientes de leucemia mieloide crónica podrá vivir una vida relativamente normal tomando alguno de estos fármacos. La LMC ha pasado de una esperanza de vida de tan solo 5 años en pacientes no candidatos a trasplante de médula ósea, a una esperanza de vida similar a la de la población general en aquellos pacientes diagnosticados en una fase crónica (que constituyen una amplia mayoría de los pacientes con LMC).

El objetivo del tratamiento farmacológico en pacientes de leucemia mieloide crónica hoy en día es doble: por un lado, conseguir la remisión molecular profunda de la enfermedad y durante un largo periodo de tiempo. Y, por otro lado, reducir al máximo los efectos secundarios de esta medicación para que los pacientes puedan llevar una buena calidad. de vida.

 

La vida sigue

Y, sí, la vida sigue. Y la leucemia mieloide crónica es crónica o quizá no, quizá algún día se pueda curar definitivamente. De momento, se ha avanzado tanto que, a algunos pacientes seleccionados, después de 8 años tomando ITKs y en remisión molecular profunda, se les puede retirar la medicación. Y parece ser que la mitad no vuelven a recaer.

Es el caso de Olga, de 65 años. “Me diagnosticaron leucemia mieloide crónica en 2011. Justamente, lo descubrieron al hacerme las pruebas para la intervención de un carcinoma ginecológico. ¡Vaya, tenía un cáncer en el ovario y una leucemia! Desde septiembre de 2011 que tomo imatinib. He tenido montones de efectos secundarios: sequedad en piel y mucosas, hinchazón en los ojos, fotosensibilidad, sudoraciones, rampas, insomnio, náuseas, dolor de cabeza, agotamiento, unos resfriados descomunales, diarrea... Algunos efectos son, podríamos decir "anecdóticos", otros, más molestos. Algunos han desaparecido, o se han ido amortiguando y otros perduran.

Y este año, en 2020, al acudir a la revisión con mi hematóloga, me explicó que era candidata a retirar la medicación. Casi me caigo del susto. Y aquí estoy, sin medicación desde hace unos meses y sin rastro de la leucemia. Y si vuelve, pues volveremos a la medicación”.

Olga, paciente de leucemia mieloide crónica

Dado el excelente pronóstico actual de la enfermedad y que aproximadamente el 20% de los casos diagnosticados de LMC tiene menos de 40 años, el deseo de tener un hijo también es un tema que se plantea de forma frecuente en esta enfermedad.

Según la ficha técnica de los ITK, se desconoce su efecto teratogénico (riesgo de malformaciones), recomendándose evitarlos durante el embarazo y antes de la gestación. Sin embargo, cada vez es mayor la experiencia que avala la posibilidad de tratamiento con ITK en el caso de varones sin verse relacionado con dichos efectos teratogénicos. 

Actualmente, en algunos casos concretos de mujeres pacientes con LMC en los que las condiciones médicas requeridas por su hematólogo se cumplen, se ha podido llevar a cabo un embarazo con normalidad tras un adecuado manejo de la enfermedad. En varones, está perfectamente contrastado que se puede parar el imatinib durante 3 meses y, entonces, recoger el esperma para proceder a la fecundación.

En el caso de las mujeres, es imprescindible que la paciente plantee la situación en un centro con experiencia en el que se consideren las distintas opciones posibles. Estas opciones podrán incluir el continuar con el fármaco (solo en caso de varones), la interrupción (temporal o definitiva del fármaco) en pacientes con una adecuada respuesta o la sustitución por otro fármaco como interferón. A las mujeres que están en remisión molecular mantenida, se puede plantear de entrada dejar el Imatinib, y/o bien controlarlo evolutivamente, o empezar con interferón que se mantiene todo el embarazo. Este es un fármaco que no es teratogénico. Si no hay remisión molecular completa, se puede pasar directamente al interferón recordando que se deberá tomar no menos de 9 meses y teniendo en cuenta que no se tolera muy bien.

Así le ocurrió a Bea, de 33 años. Le diagnosticaron leucemia mieloide crónica con 23 años. En ese momento no se planteó la posibilidad de ser mamá pero, después, con el paso de los años, sí que llegó esta situación. Por suerte, gracias al avance y a la innovación en hematología, pudo discontinuar la medicación que tomaba, el imatinib, y tener una niña completamente sana en octubre de 2018. Bea y Matilda están perfectamente y Bea volvió a retomar la medicación tras el parto sin problemas.

Bea y Matilda

Leucemia mieloide crónica: de cronificable a… ¿curable?

Y sí, ahora ha llegado el momento de intentar curar y de perfeccionar su tratamiento. Actualmente hay muchas líneas y perspectivas científicas en marcha. No solo se trata de curar a todos los pacientes definitivamente o de conseguir remisiones moleculares profundas el máximo de tiempo posible, también es cuestión de reducir los efectos secundarios y de predecir a qué pacientes se les podría retirar la medicación o no.

En el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras tenemos varios equipos dedicados exclusivamente a la leucemia mieloide crónica con desarrollos y estrategias muy interesantes.

Las Dras. Lurdes Zamora, Blanca Xicoy y las biólogas Natalia Estrada, Marta Cabezón, Diana Domínguez, Silvia Marcé y Marisol Xandri conforman uno de estos equipos centrados en leucemia mieloide crónica. Es un equipo que podríamos definir como traslacional. Este aspecto es muy importante e interesante. Los equipos de investigación traslacionales unen a los investigadores básicos (biólogos, genetistas…) con los clínicos (en este caso, hematólogos) para poder estrechar el tiempo y las posibilidades de que un descubrimiento desencadene en un ensayo clínico en pacientes. La Dra. Lurdes Zamora es hematóloga e integrante del laboratorio del ICO-Hospital Germans Trias i Pujol de Badalona. La Dra. Blanca Xicoy es hematóloga clínica y trata directamente a pacientes de leucemia mieloide crónica y síndromes mielodisplásicos en el mismo hospital. Y Natalia, Marta, Diana, Silvia y Marisol son biólogas o técnicas investigadoras y se encargan de la parte básica de los diferentes proyectos de investigación.

De izquierda a derecha: Lurdes Zamora, Silvia Marcé, Diana Domínguez, Marta Cabezón, Natalia Estrada, Marisol Xandri y Blanca Xicoy

A finales de 2019 terminaron un proyecto que se basaba en intentar encontrar un marcador molecular en el momento del diagnóstico del paciente para saber si el paciente, que toma imatinib, podría llegar, en un futuro, a una respuesta molecular profunda. “Lo que miramos es la longitud de los telómeros que son los extremos, las "patitas" de los cromosoma. En cada división celular éstos se acortan. Nos pasa a todos, se acortan mientras nos vamos haciendo mayores. Hemos encontrado la relación de que si un paciente, en el momento del diagnóstico, tiene los telómeros más cortos de lo que le correspondería por la edad que tiene, sería un factor predictivo de que no llegará a hacer una respuesta molecular profunda. Actualmente, más de la mitad de los pacientes con leucemia mieloide crónica en respuesta molecular profunda no pierden la respuesta molecular principal después de interrumpir el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Pero queremos poder predecir los que sí que la perderán y, por ello, de momento no es factible interrumpir el tratamiento”, explican las Dras. Lurdes Zamora y Blanca Xicoy.

El equipo dispone también de otras líneas de investigación centradas en células madre y el sistema inmune de los pacientes para intentar dilucidar qué pacientes no responderán a la interrupción del tratamiento y por qué motivo. De la misma forma, están valorando como aplicar técnicas de PCR digital para hacer seguimiento de los pacientes y poder dilucidar hasta el mínimo rastro del gen BCR-ABL. “La idea es que, en un futuro, si detectamos positividad por PCR digital en el paciente que está a punto de parar el tratamiento, sabremos que no podemos interrumpirlo puesto que recaerá. Esta sería la idea de traslación en un futuro. Primero lo estamos haciendo de forma retrospectiva con muestras que ya tenemos congeladas y, si funciona, la idea sería aplicarlo en el momento en que el paciente se plantea parar el tratamiento o no”, explica la Dra. Zamora.

El equipo también ha iniciado una colaboración con una start-up productora de un compuesto parecido a la cúrcuma, la verbenina. Sí, una planta medicinal. No, no se trataría de incluir esta planta como opción curativa sino como “ayudante” al tratamiento. La cúrcuma, la verbena y otras plantas medicinales contienen compuestos que se han visto que inducen la apoptosis (la muerte de la célula una vez ha cumplido su función). La idea futura es valorar cómo, quizá, la incorporación de estos compuestos conjuntamente con el tratamiento de ITK, podría inducir a la muerte celular de las células responsables de la leucemia y, por ello, reducir las dosis de esta medicación y, por lo tanto, poder bajar su toxicidad o aumentar su efectividad.

La esperanza de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica se está aproximando a la de la población general, como resultado del exitoso tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa (ITK). Hace 20 años era todo lo contrario. A pesar de ello, en el campo de leucemia mieloide crónica, queda camino por recorrer. La terapia ITK a largo plazo no está exenta de riesgos médicos potenciales para los pacientes y también representa una carga económica considerable para los sistemas sanitarios, aunque esto se ha aliviado con la llegada de imatinib genérico. Pero ¿y la leucemia mieloide aguda? Su tratamiento casi no se ha modificado en 30 años y la mortalidad en adultos sigue superando el 50%. ¿Y las leucemias en bebés? ¿Y los linfomas agresivos? ¿Y el mieloma múltiple?

La investigación es y seguirá siendo siempre la llave de paso a nuestro bienestar individual y como sociedad.

Página web actualizada 23/06/2020 23:41:13