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Se detecta inestabilidad cromosómica en la leucemia infantil de células B

Se detecta inestabilidad cromosómica en la leucemia infantil de células B

29/12/2023
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Investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras han demostrado por primera vez la presencia de inestabilidad cromosómica en la leucemia linfoblástica aguda de células B infantil. Se trata de una característica conocida por desempeñar un papel importante en la progresión del cáncer y muy relacionada con la supervivencia del paciente. Identificar adaptaciones celulares para hacer frente a sus consecuentes defectos genéticos, especialmente en la maquinaria de la división celular, podría ayudar a idear nuevas estrategias contra la enfermedad.

En la investigación, publicada recientemente en la revista EMBO Molecular Medicine, han participado investigadores del laboratorio del Dr. Pablo Menéndez del Instituto Josep Carreras y de otras instituciones españolas como el Hospital Clínic, Sant Joan de Déu, el Hospital Virgen de la Arrixaca y la Universidad de Castilla-La Mancha, así como grupos de Países Bajos, Francia, Italia y Estados Unidos. Fue coordinado por el Dr. Oscar Molina, científico emergente del Instituto Josep Carreras.

Cuando se trata de cromosomas, tanto su abundancia como su escasez son un problema. Cada célula humana tiene su propio conjunto de 46 cromosomas que abarcan toda la información genética que necesita para vivir y comportarse adecuadamente dentro de su tejido.

El delicado equilibrio entre los 20.000 genes que hay en esos 46 cromosomas es tan importante que incluso modestas ganancias o pérdidas pueden dar lugar a enfermedades. Se sabe que las células cancerosas presentan una amplia gama de anomalías en el número de cromosomas, generalmente generadas por la inestabilidad cromosómica (INC).

Durante su frenesí de proliferación, las células cancerosas pierden el control sobre sus cromosomas y tienden a perder o ganar algunos, dejando células con números aberrantes que no corresponden a los 46 habituales. Los científicos las denominan células aneuploides y son uno de los rasgos distintivos del cáncer, los llamados Hallmarks of Cancer. Aunque la INC es un rasgo común en el cáncer, se conocía poco sobre ella en el marco de la leucemia linfoblástica aguda de células B infantil (LLA-B infantil), el cáncer pediátrico más frecuente que muestra altas frecuencias de aneuploidía.

Entender si esta aneuploidía está asociada a la INC en curso, y si esto tiene algo que ver con la progresión futura de la enfermedad en términos de supervivencia, podría dar a los clínicos nuevas herramientas para tratar a los pacientes en el futuro. El inconveniente es que determinar la INC en células leucémicas es complicado, porque estas células se niegan a expandirse fuera del organismo, lo que reduce la gama de experimentos que pueden realizar los investigadores. Mediante la secuenciación del genoma completo más puntera de single-cell, el equipo del Dr. Molina demostró que efectivamente existe inestabilidad cromosómica en muestras primarias procedentes de pacientes, y que esa INC era mayor en las células aneuploides que en las cromosómicamente normales.

De hecho, los valores más altos de INC se observaron en el grupo de pacientes con peores resultados de la enfermedad debido a la capacidad de las células tumorales a vivir más tiempo y, a menudo, resistir a los fármacos contra el cáncer. Sin embargo, esta era solo una imagen estática y el equipo quería comprender la dinámica de la inestabilidad cromosómica en la LLA-B infantil. Por eso decidieron implantar células leucémicas en un tipo muy especial de ratones, para reproducir la enfermedad y estudiarla como si se tratara de pacientes humanos.

Los resultados confirmaron la presencia de INC en células aneuploides de LLA-B infantil que crecían en ratones y revelaron que los tumores se desarrollaban de tal forma que solo aquellos que mantenían una INC bajo unos límites razonables eran capaces de sobrevivir y desarrollar la enfermedad. Un modelo matemático de progresión del cáncer corroboró los hallazgos y ofreció nuevas hipótesis sobre cómo podían establecerse estos límites en las células cancerosas.

Demasiadas alteraciones hacen que la célula no pueda vivir, lo que suele desencadenar su propio programa de autodestrucción. Un análisis proteómico de las distintas poblaciones celulares del tumor demostró que las que sobrevivían presentaban un conjunto específico de alteraciones protectoras en la maquinaria de división celular que las hacían insensibles a los cambios leves en el número cromosómico, lo que les permitía vivir más tiempo y seguir el ritmo de la enfermedad a la vez que resistían los tratamientos contra el cáncer, que suelen atacar la segregación cromosómica.

En general, la identificación de la INC en la leucemia LLA-B infantil y la comprensión de cómo se relaciona con la supervivencia global es un hallazgo clave que será decisivo en el futuro para evaluar el riesgo de un paciente y, por tanto, su vía terapéutica.

Además, los fallos encontrados en la maquinaria de división celular abren la puerta a encontrar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar un nuevo conjunto de fármacos contra el cáncer para evitar que las células se adapten a la inestabilidad del genoma y, finalmente, mueran.

La investigación ha sido financiada, entre otros, por la Fundación Josep Carreras, la Obra Social La Caixa, el Ministerio de Economía y Competitividad de España/Unión Europea NextGenerationEU y una beca personal de la Asociación Española Contra el Cáncer al Dr. Molina.

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