El linfoma de Hodgkin en niños y adolescentes

El linfoma de Hodgkin se presenta con mayor frecuencia en la infancia en adolescentes de 15 a 19 años. El tratamiento de los niños y los adolescentes es diferente al de los adultos. Ver linfoma de Hodgkin en adultos

A diferencia de los linfomas no hodgkinianos, en los que existen más de 60 subtipos de presentación clínica y curso completamente distinto, la última clasificación de la Organización Mundial de la Salud divide el linfoma de Hodgkin en dos principales subtipos: el linfoma de Hodgkin clásico y el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular. 

• El linfoma de Hodgkin clásico

Este es el tipo más común de linfoma de Hodgkin y constituye el 95% de todos los linfomas de Hodgkin. Se presenta con mayor frecuencia en los adolescentes. Cuando se analiza una muestra de tejido de ganglio linfático al microscopio, se observan las células del linfoma de Hodgkin, llamadas células de Reed-Sternberg. Estas células son en realidad linfocitos grandes y anormales que, en ocasiones, contienen más de un núcleo celular. Estas células características expresan dos antígenos de membrana, el CD30 y el CD15. La expresión del CD30 tiene importancia a la hora de considerar el tratamiento de la enfermedad con anticuerpos monoclonales específicos.

El linfoma de Hodgkin clásico puede dividirse en 4 subtipos diferentes y, asimismo, cada uno en 4 estadios distintos. Veamos primero los diferentes subtipos:

1. El linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Este es el subtipo más frecuente (80% de los diagnósticos de linfoma de Hodgkin clásico) y se presenta con mayor frecuencia en niños mayores, en adolescentes y adultos jóvenes. Es común que la enfermedad afecte a estos pacientes en los ganglios linfáticos del mediastino (centro del pecho). Por ello, a menudo se presenta una masa en el tórax al momento del diagnóstico. 
2. El linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Este subtipo tiende a presentarse en niños más pequeños, con frecuencia menores de 10 años. Se relaciona con antecedentes de infección por el virus de Epstein-Barr (VEB, también conocido como virus del herpes humano 4) y a menudo se encuentra en el diagnóstico en los ganglios linfáticos del cuello.
3. El linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Este subtipo es poco frecuente en niños. Cuando se observa una muestra de tejido de ganglio linfático al microscopio, se encuentran células de Reed-Sternberg, muchos linfocitos normales y otras células sanguíneas.
4. El linfoma de Hodgkin con depleción linfocítica. También es un subtipo poco frecuente en niños y se presenta más frecuentemente en adultos y/o en adultos con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Cuando se observa una muestra de tejido de ganglio linfático al microscopio, se distinguen muchas células cancerosas grandes con forma extraña, pocos linfocitos normales, y otras células sanguíneas.

• El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Este tipo de linfoma de Hodgkin es infrecuente (menos del 5% de todos los diagnósticos de linfoma de Hodgkin). En la infancia, se presenta en niños más mayores. Al observar el tejido linfático afectado al microscopio, las células cancerosas tienen una forma muy particular, como de “palomitas de maíz”. Estas células no expresan el antígeno CD30 ni el CD15, pero si expresan el CD20. Este tipo de linfoma a menudo se diagnostica tras la hinchazón de un ganglio linfático en el cuello, axila o ingle. Este tipo de linfoma de Hodgkin tiene un pronóstico y evolución muy distinto al linfoma de Hodgkin clásico.

Como hemos dicho anteriormente, el linfoma de Hodgkin se clasifica también en estadios que permiten saber a los hematólogos el ámbito de extensión o afectación de las células cancerosas. Es decir, es necesario conocer la cantidad de enfermedad que el paciente tiene al momento del diagnóstico. Es una herramienta de diagnóstico importante ya que después se traduce en una elección e intensidad de tratamiento. Se llama clasificación de Ann-Arbor.

1. Estadio 1: el linfoma afecta a una sola región ganglionar o afecta a un solo órgano fuera del sistema linfático.
2. Estadio 2: existen dos o más regiones ganglionares afectas en el mismo lado del diafragma.
3. Estadio 3: hay varias regiones ganglionares afectadas a ambos lados del diafragma.
4. Estadio 4: hay uno o más territorios extraganglionares (médula ósea, hígado, pulmones) afectados.

El estadio de la clasificación de Ann Arbor se acompaña de las letras A, B, E o S:

1. No existen síntomas B al diagnóstico (fiebre, pérdida de peso significativa, sudores nocturnos).
2. Existen síntomas B.
3. Existe afectación de una región extraganglionar por contigüidad a partir de la afectación de un ganglio o paquete de ganglios.
4. Existe afectación a nivel del bazo.

Todas estas clasificaciones permiten dilucidar el grupo de riesgo del linfoma diagnosticado y, así, proponer el tratamiento más indicado.

Hoy en día se desconocen las causas del linfoma de Hodgkin. En principio, no se trata de una enfermedad infecciosa ni hereditaria, no existen factores medioambientales que estén claramente relacionados con su desarrollo y, aunque sí que en algunos casos se puede detectar la presencia del virus de Epstein-Barr, no se conoce bien en el momento actual cual es la relación causal entre el virus y el desarrollo de la enfermedad aunque numerosos grupos de investigación se dedican a intentar dilucidar esta relación.

Según el National Cancer Institute de los Estados Unidos, “es posible que la infección por el virus de Epstein-Barr y los antecedentes familiares de linfoma de Hodgkin aumenten el riesgo de linfoma de Hodgkin infantil”. Es lo que se denomina “factores de riesgo” aunque de ningún modo dignifica que la persona enfermará de cáncer.

Los factores de riesgo para el linfoma de Hodgkin son los siguientes:

• Estar infectado por el virus de Epstein-Barr (VEB).
• Tener antecedentes personales de mononucleosis.
• Estar infectado por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Tener ciertas enfermedades del sistema inmunitario, como el síndrome linfoproliferativo autoinmune.
• Tener un sistema inmunitario debilitado después de un trasplante de órgano o por un medicamento que se administró para detener el rechazo del órgano por parte del cuerpo.
• Tener un padre, un hermano o hermana con antecedentes personales de linfoma de Hodgkin.

En la mayor parte de los casos, los pacientes no presentan ningún síntoma al momento del diagnóstico (60-70% de ellos). La causa más frecuente de consulta al médico es la aparición de un ganglio linfático aumentado de tamaño. Estos ganglios se encuentran localizados preferentemente en la región cervical (en muchas ocasiones se confunden con ganglios inflamados secundarios a infecciones bucales, dentarias o de oídos). A veces estos ganglios aumentados de tamaño se localizan en región axilar o inguinal. Muchas veces, los pacientes acuden al médico por tos seca persistente y en la radiografía de tórax se observa una masa a nivel de mediastino (región localizada entre ambos pulmones). Más infrecuentemente, el paciente tiene dolor abdominal debido a crecimiento del bazo. Sólo en un 25-30% de los casos el paciente presenta los llamados síntomas B (pérdida de peso superior al 10% en los últimos seis meses sin causa determinada, fiebre vespertina y sudación nocturna). En algunas ocasiones, los pacientes pueden presentar picores cutáneos generalizados y lesiones de rascado de varios meses de evolución antes del diagnóstico de la enfermedad (10-15% de los pacientes).

Algunos de estos síntomas pueden ser:

Ganglios linfáticos inflamados no dolorosos cerca de la clavícula, en el cuello, el tórax, las axilas o la ingle.

• Fiebre sin razón conocida.
• Pérdida de peso y/o de apetito sin motivo
• Sudores nocturnos excesivos.
• Sentirse muy cansado.
• Picazón en la piel.
• Tos.
• Dificultad para respirar, sobre todo al estar acostado.

Cuando hay fiebre, pérdida de peso sin motivo y sudores nocturnos excesivos, es lo que se conoce como síntomas B. Su presencia o no en el diagnóstico es importante para poder clasificar bien el linfoma.

El diagnóstico del linfoma de Hodgkin debe de realizarse mediante:

• examen físico y antecedentes de salud
• analítica sanguínea (hemograma y bioquímica)
• prueba de imagen para detectar la presencia de ganglios patológicos u otras áreas afectas (en el momento actual, la prueba a utilizar es la tomografía por emisión de positrones asociada a una tomografía axial computarizada – PET/TAC) y, en aquellos casos en los que la PET/TAC es negativa, ya no se recomienda realizar una biopsia de médula ósea.
• la biopsia de un ganglio linfático sospechoso. La punción aspiración de un ganglio linfático inflamado, estrategia muy frecuentemente utilizada para el diagnóstico de los tumores sólidos en oncología médica no es una técnica válida para el diagnóstico de los linfomas en general porque no permite ver la estructura del ganglio al microscopio. En algunos casos se puede utilizar la biopsia con aguja gruesa.

Antes de valorar el tratamiento más adecuado, el diagnóstico debe ser preciso y el niño o adolescente debe ser tratado por un equipo médico con experiencia en cáncer infantil.

El linfoma de Hodgkin es el cáncer hematológico que con mayor frecuencia podemos curar en el momento actual. En los últimos años hemos sido capaces de mejorar de manera significativa la supervivencia a largo plazo de los pacientes, sobre todo de los pacientes más jóvenes. En general, el tratamiento del linfoma de Hodgkin está basado en la utilización de poliquimioterapia en ocasiones asociada a radioterapia sobre la zona afectada, quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos y, en la actualidad, disponemos también de los llamados “nuevos fármacos” para el tratamiento de esta enfermedad. 

Tratamiento de primera línea

El esquema quimioterápico de primera línea, considerado como estándar, es el denominado ABVD (por las siglkas de la combinación de fármacos: adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina). La quimioterapia ABVD se administra por vía endovenosa de manera ambulatoria en la mayor parte de los pacientes, el ciclo se repite cada 28 días con dos administraciones, una en el día 1 y la segunda en el día 14. En pacientes diagnosticados en estadios iniciales sin factores de mal pronóstico, el tratamiento recomendado es la administración de dos ciclos de ABVD y radioterapia complementaria sobre las zonas afectadas (20 Gys). En pacientes diagnosticados en estadios iniciales, pero con factores de mal pronóstico, se recomienda la administración de cuatro ciclos de ABVD y radioterapia complementaria (30 Gys). El tratamiento de los pacientes en estadios avanzados supone la administración de seis ciclos de ABVD. Si el PET/TAC al finalizar la quimioterapia es negativo, no es necesaria en general la administración de radioterapia complementaria. Existen otros esquemas de quimioterapia más intensivos, más eficaces para controlar la enfermedad pero también más tóxicos que no son muy utilizados en nuestro país (por ejemplo, BEACOPP escalado).

Tratamiento de segunda línea y posteriores. 

A pesar de que los resultados del tratamiento de primera línea son muy buenos, hay un 5-15% de los pacientes que son primariamente refractarios (que no responden al tratamiento de primera línea) y un 30% de pacientes que después de conseguir una remisión completa, recaen de su enfermedad posteriormente. Estos pacientes son tratados con esquemas de quimioterapia de segunda línea. Estos tratamientos son más intensivos que los de primera y, sobre todo, utilizan fármacos diferentes a los incluidos dentro del tratamiento de primera línea. Si el paciente consigue una respuesta está indicado consolidarla con quimioterapia a dosis altas y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Los pacientes que recaen después del trasplante autólogo tienen peor pronóstico. Hasta hace relativamente poco tiempo, los pacientes que recaían después de un trasplante autólogo podían ser candidatos a recibir un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos a partir de un hermano idéntico, un donante no emparentado compatible y, más recientemente, a partir de un donante familiar haploidéntico.

Actualmente disponemos de “nuevos fármacos”, o terapias dirigidas, en el tratamiento del linfoma de Hodgkin que, en el momento actual, están indicados en pacientes que están en recaída o son refractarios al tratamiento previo.

• Anticuerpos monoclonales:

Los anticuerpos monoclonales son proteínas del sistema inmunitario pero producidas en el laboratorio. Estos anticuerpos se adhieren a algunas dianas específicas que tienen las células cancerosas o a otras células que ayudan a que se formen las células malignas. Estos anticuerpos monoclonales destruyen las células cancerosas, las bloquean o impiden que se diseminen. Estos anticuerpos se infunden al paciente. Esto significa que se injertan al torrente sanguíneo por un catéter. 

Uno de estos anticuerpos monoclonales usados para los pacientes de linfoma de Hodgkin en recaída o refractarios al tratamiento inicial es el brentuximab vedotina, un anticuerpo monoclonal anti CD-30 que ha demostrado ser muy efectivo y tener un perfil de toxicidad muy aceptable en pacientes en recaída o refractarios después de un trasplante autólogo o en pacientes que han fracasado a dos líneas diferentes de quimioterapia previa y no son candidatos a un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. 

• Inhibidores de checkpoint:

El segundo grupo de nuevos fármacos que estamos utilizando en el momento actual en el tratamiento de estos pacientes son los inhibidores de checkpoint (inhibidores de puntos de control inmunitario) que están indicados en el momento actual en pacientes que recaen después de un trasplante autólogo y que fracasan también al tratamiento con brentuximab vedotina. Nivolumab y pembrolizumab son fármacos inhibidores de checkpoint muy efectivos y bien tolerados por la mayor parte de los pacientes. Los inhibidores de checkpoint son fármacos que ayudan a las propias células del cuerpo a atacar al cáncer.Los inhibidores de checkpoint son un tipo de inmunoterapia (terapias en las que se usa el sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer).

• Algunos tratamientos son estándar y otros se están probando en ensayos clínicos. Un ensayo clínico de un tratamiento es un estudio de investigación con el fin de mejorar los tratamientos actuales u obtener información sobre tratamientos nuevos para los pacientes de cáncer. Actualmente se están llevando a cabo en el mundo diversos ensayos clínicos de inmunoterapias CAR-T anti CD-30 (proteína que expresan las células cancerígenas de muchos tipos de linfoma de Hodgkin) para pacientes que han agotado todas las posibilidades terapéuticas en cartera sanitaria.

Como en cualquier enfermedad neoplásica su pronóstico va a depender del tipo histológico de linfoma de Hodgkin, de su extensión y de la respuesta al tratamiento. Si no existen factores adversos, y han sido correctamente tratados, la probabilidad de curación de estos pacientes es superior al 80%.

A pesar del buen pronóstico generalizado de los pacientes con linfoma de Hodgkin, los enfermos que no consiguen una remisión completa tras el tratamiento inicial o los pacientes con recidivas tardías tienen un pronóstico mucho más desfavorable.

• Tratamiento de linfoma de Hodgkin infantil. National Cancer Institute
• El linfoma en niños. St Jude CHildren’s Research Center
• Tratamiento del linfoma de Hodgkin en niños. American Cancer Society

Todas estas organizaciones son externas a la Fundación Josep Carreras.

ANDALUCÍA

• ANDEX (Sevilla)
• ALES (Jaén)
• ASPANOMA (Málaga)
• AUPA (Granada)
• ARGAR (Almería)

ARAGÓN

• ASPANOA

ASTURIAS

• GALBÁN

CASTILLA LA MANCHA

• AFANION

CASTILLA LEÓN

• PYFANO

CATALUÑA

• FUNDACIÓ D’ONCOLOGIA INFANTIL ENRIQUETA VILLAVECCHIA
• AFANOC

COMUNIDAD VALENCIANA

• ASPANION

EXTREMADURA

• AOEX
• DANDO COLOR Y CALOR (Badajoz)

GALICIA

• ASANOG
• BICOS DE PAPEL (Vigo)

ISLAS BALEARES

• ASPANOB

ISLAS CANARIAS

• PEQUEÑO VALIENTE
• FUNDACIÓN ALEJANDRO DA SILVA

LA RIOJA

• FARO

MADRID

• AAA (asociación de adolescentes y Adultos Jóvenes con Cáncer)
• ASION
• FUNDACIÓN CAICO
• FUNDACIÓN ALADINA
• FUNDACIÓN UNOENTRECIENMIL

MURCIA

• AFACMUR

NAVARRA

• ADANO

PAÍS VASCO

• ASPANAFOA (Álava)
• ASPANOVAS (Vizcaya)
• ASPANOGI (Guipúzcoa)

Te invitamos también a seguirnos a través de nuestras redes sociales principales (Facebook, Twitter e Instagram) en las que, a menudo, compartimos testimonios de superación.

Si resides en España, también puedes ponerte en contacto con nosotros enviándonos un correo electrónico a imparables@fcarreras.es para que te ayudemos a ponerte en contacto con otras familias que han superado esta enfermedad.