La frecuencia con la que nos hacemos análisis de rutina en la actualidad hace que cada vez sea más habitual diagnosticar un MM cuando todavía es asintomático, durante los controles de una GMSI detectada casualmente.

El síntoma más frecuente del MM es el dolor óseo, sobretodo en la columna vertebral, costillas y caderas. El MM provoca lesiones en los huesos llamadas lesiones “líticas”, zonas del hueso que pierden su contenido en calcio y se debilitan. Estas lesiones suelen ser muy dolorosas y si son suficientemente importantes pueden provocar también una fractura del hueso afectado, lo cual se percibe como un dolor intenso de aparición brusca. A veces el primer síntoma del mieloma es un aplastamiento vertebral al levantar un peso no especialmente grande o una fractura después de un golpe banal.

El segundo síntoma más frecuente en el MM es la anemia. Las células del mieloma invaden la médula ósea y fabrican substancias que impiden la fabricación normal de glóbulos rojos, esto produce anemia que se percibe habitualmente como cansancio, falta de energía y fatigabilidad a esfuerzos cada vez menores. La anemia también puede sospecharse por palidez de la piel, el lecho de las uñas o la conjuntiva ocular.

Aunque el dolor y la anemia son los dos síntomas más frecuentes del mieloma múltiple, hay que tener en cuenta que el dolor y la fatigabilidad son dos síntomas muy comunes en una gran variedad de enfermedades incluyendo infecciones víricas y bacterianas o enfermedades reumáticas. En personas de edad avanzada, el motivo más frecuente de dolor óseo son los transtornos  degenerativos, principalmente la artrosis y las causas más frecuentes de fatigabilidad son los problemas cardíacos o respiratorios, todos ellos mucho más frecuentes que el MM. En todo caso, ante problemas de dolor difíciles de controlar con analgésicos o ante una fatigabilidad persistente que aumenta con el tiempo es importante hacer un análisis general incluyendo una determinación de proteínas. En más del 95% de los casos de MM es fácil observar proteínas anómalas en sangre o en orina (el componente o banda monoclonal) que servirá a la vez para orientar el diagnóstico y para hacer un seguimiento de la respuesta al tratamiento.

Otros síntomas aparecen con menos frecuencia, pero son muy importantes porque pueden requerir tratamiento específico y nos deben empujar a llevar rápidamente a sospechar un MM e instaurar un tratamiento adecuado. Los dos principales son la hipercalcemia, aumento del calcio en sangre, que presentan un 13% de los pacientes al diagnóstico, o la insuficiencia renal que está presente en un 19% de pacientes. La insuficiencia renal y la hipercalcemia se detectan en análisis de sangre básicos. Sus manifestaciones clínicas son poco específicas, falta de apetito, somnolencia, falta de energía o estreñimiento, pero pueden producir síntomas más alarmantes como náuseas y vómitos o somnolencia que puede llegar al estupor y al coma. En estos casos lo habitual es buscar atención urgente. En un análisis básico de urgencias se identificará el problema con facilidad. Tanto la insuficiencia renal como la hipercalcemia requieren de tratamiento inmediato aunque el MM no esté diagnosticado todavía.

Es muy raro que el mieloma provoque fiebre, aunque es muy frecuente que el mieloma se diagnostique a la vez que una infección. De hecho, es importante sospechar un transtorno de la inmunidad o un MM en una persona que ha padecido más de una infección grave en pocos meses, sobretodo si no tiene ninguna enfermedad conocida que lo justifique.

El mieloma también puede manifestarse como un bulto o tumor de consitencia dura que normalmente crece a partir de una zona de hueso como el cráneo, una costilla o el esternón. Cuando estas masas se originan en las vértebras no suelen ser visibles o palpables ya que suelen crecer hacia el interior, pero pueden provocar la compresión de la médula espinal o las raíces de los nervios que salen de ella. Esto da manifestaciones graves, como la pérdida de fuerza o de sensibilidad de las piernas o la pérdida de control de los esfínteres (retención de orina). Estas manifestaciones son relativamente poco frecuentes pero si se dan hay que buscar atención médica urgente.

Otras veces el MM puede tardar en diagnosticarse, sobretodo porque con frecuencia los síntomas iniciales son poco alarmantes o son fácilmente atribuíbles a otras causas (dolor de espalda, cansancio,...). Sin embargo es importante sospechar la presencia de un mieloma ante un dolor que no se controla con tratamientos analgésicos habituales. Un aplastamiento vertebral por ejemplo, aunque se produzca en una persona mayor, debe llevar a realizar un estudio básico incluyendo al menos una analítica básica y pruebas radiológicas. Si en el análisis sanguíneo hay anemia, proteínas por encima de los niveles normales, alteración de la función renal o aumento del calcio en sangre el MM debe sospecharse siempre. También debe sospecharse un MM si las radiografías demuestran “lesiones líticas” típicas de la enfermedad o fracturas no causadas por un traumatismo previo.

Cuando existe la sospecha, el diagnóstico de MM es relativamente sencillo. Deben realizarse dos pruebas esenciales: un análisis completo de proteínas en sangre y en orina que permita caracterizar correctamente el componente monoclonal y un mielograma o aspirado de médula ósea para confirmar la presencia de células plasmáticas anormales en la médula ósea. Estas dos pruebas son suficientes para tener un diagnóstico de MM. Es importante completar el diagnóstico con otras pruebas importantes para determinar el pronóstico y dirigir la actitud terapéutica: Hay que determinar bien el número y localización de las lesiones óseas mediante un estudio radiológico de todo el esqueleto. La tomografía (TC) permite ver lesiones en zonas donde la radiografía simple es poco sensible, la resonancia magnética permite evaluar mejor la columna vertebral y es especialmente útil si se sospecha compresión medular o masas de mieloma (plasmocitomas) junto a las vértebras y la tomografia de emisión de positrones (PET-TC) que puede detectar lesiones en otras localizaciones, aunque no siempre es necesario hacer todas estas pruebas.

En la punción de médula ósea o mielograma hay que obtener un número de células suficiente para realizar estudios genéticos (hay alteraciones genéticas de peor pronóstico que interesa detectar) y estudios de citometría de flujo (para identificar características de las células del mieloma que faciliten el seguimiento de la enfermedad residual tras el tratamiento).

El mieloma es una enfermedad diseminada que afecta a todo el esqueleto. Por tanto, a diferencia de otros cánceres, el estadiaje no sirve para distinguir enfermedad localizada de enfermedad diseminada. La medición de dos parámetros en sangre (albúmina y beta2-microglobulina) permite  clasificar los mielomas en tres estadios con distinta “cantidad de mieloma” y con distinto pronóstico.

El MM se considera todavía una enfermedad incurable. La mayor parte de pacientes sufrirán recaídas tras el tratamiento inicial de la enfermedad y necesitarán volver a tratarse, probablemente en varias ocasiones. Eso no quiere decir que el pronóstico sea muy malo, de hecho es extremadamente variable. Una pequeña proporción de pacientes (hasta un 10%) tendrán una excelente respuesta al tratamiento de primera línea y es posible que no recaigan nunca, llamamos a estos pacientes “funcionalmente curados” ya que nunca tenemos la seguridad de que el MM no vaya a reaparecer, aunque hayan pasado 10 o 15 años libres de enfermedad. En el otro extremo hay un 10-15% de pacientes que pueden ser resistentes al tratamiento inicial o bien responder inicialmente pero recaer muy pronto. El pronóstico vital en estos casos es muy malo, alrededor de los dos años. Entre estos dos extremos, la mayoría de pacientes van a responder adecuadamente al tratamiento inicial, sus síntomas van a desaparecer o mejorar mucho tras las primeras semanas de tratamiento y no van a tener un riesgo vital a corto o medio plazo.

Aún así, el pronóstico a largo plazo es más incierto, ya que dependerá de la frecuencia y agresividad de las recaídas. Incluso con un pronóstico  vital similar, pacientes con recaídas poco agresivas y buena tolerancia a los tratamientos pueden tener una calidad de vida excelente durante años, mientras que otros con recaídas  agresivas o bien con mala tolerancia a los distintos fármacos, pueden arrastrar secuelas que la reduzcan de forma importante. Por tanto se trata de una enfermedad con un pronóstico muy variable, y aunque buena parte del estudio diagnóstico inicial se encamina a intentar predecir el tipo de MM al que nos enfrentamos, ninguna prueba es adecuada para anticipar un pronóstico exacto, ni en tiempo ni en calidad de vida. El comportamiento clínico inicial del MM y sobretodo la respuesta al primer tratamiento, nos dará mucha información pronóstica. En pacientes que presenten una respuesta muy duradera al primer tratamiento, la respuesta al segundo y sucesivos tratamientos suele ser también buena y en esos casos podemos pensar en el  MM como si se tratase de una enfermedad crónica. La situación es totalmente distinta en pacientes que tras un tratamiento recaen muy pronto o recaen de forma muy brusca y requieren otro tratamiento enseguida. Las recaídas bruscas favorecen la acumulación de secuelas (especialmente la insuficiencia renal y las lesiones óseas) y estas no sólo afectan a la calidad de vida sino que con frecuencia reducen las opciones de tratamiento siguientes.

Es importante anticiparse y evitar las secuelas de la enfermedad y los problemas relacionados con la toxicidad de los tratamientos realizando un seguimiento riguroso de los pacientes con MM, tanto si están recibiendo tratamiento activo como en el tiempo en que están libres de síntomas.

Los primeros tratamientos para el mieloma datan de los años sesenta y se basaban en la combinación de corticoides con un grupo de agentes quimioterápicos llamados alquilantes. Estos fármacos siguen formando parte indispensable del tratamiento del mieloma, pero desde finales del pasado siglo, la adición de otros fármacos ha cambiado de forma muy importante el pronóstico de la enfermedad. Estos nuevos fármacos pertenecen sobretodo a dos famílias, los llamados “inmunomoduladores” (talidomida, lenalidomida, pomalidomida) y los “inhibidores del proteasoma” (bortezomib, carfilzomib, ixazomib). No se consideran agentes quimioterápicos en el sentido convencional de la palabra, lo que no quiere decir que no tengan también algunos efectos indeseables. En general, ninguno de estos fármacos se emplea aisladamente, su uso combinando dificulta que el MM desarrolle resistencias y permite un control más rápido de los síntomas. En general, un tratamiento más intenso y más prolongado con una combinación de fármacos se traduce en una eficacia mayor y una mayor duración de la respuesta. Sin embargo, la intensidad y duración del tratamiento deben modularse para evitar un exceso de toxicidad. La individualización del tratamiento por tanto, dependerá de la capacidad del paciente para tolerar tratamientos más o menos intensivos. En este sentido, la edad es un factor muy relevante, aunque no el único a considerar.

En pacientes relativamente jóvenes (hasta los 65 o 70 años) y con un estado general adecuado, se intenta un tratamiento lo más intensivo posible, incluyendo un trasplante autólogo de progenitores de médula ósea. El motivo de ello es que los alquilantes (y en concreto, el alquilante que se usa habitualmente para el mieloma, el melfalan) son muy tóxicos para las células de la médula ósea. Emplear melfalan a dosis muy altas implica aumentar su eficacia pero también destruír de forma irreversible mucha celularidad sana de la médula ósea, por tanto, para administrar altas dosis de melfalan es necesario recoger previamente células progenitoras de la médula ósea, administrar las dosis altas de melfalan y posteriormente reinfundir células sanas para que las células de la sangre puedan recuperarse. En pacientes jóvenes y sin otros problemas de salud graves, un tratamiento estandard podría ser una combinación de inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un corticoide durante 4 - 6 ciclos (tratamiento de inducción) seguido de altas dosis de melfalan con trasplante autólogo de progenitores y, si es posible, añadir todavía más tratamiento después del trasplante (tratamientos de consolidación o de mantenimiento).

En pacientes en los que un trasplante no sea aconsejable por su excesiva toxicidad se suele emplear una combinación de tres fármacos, que pueden incluír también melfalan aunque a dosis más bajas, o combinaciones de sólo dos fármacos, incluyendo siempre un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador o ambos. En todo caso, el tratamiento debe adaptarse a la fragilidad del paciente para evitar un exceso de toxicidad, se puede intentar mantener los tratamientos con dos fármacos o bien con tres fármacos a dosis reducidas o espaciadas de forma continuada y con ello, obtener resultados cercanos a los obtenidos con tratamientos más intensivos.

El tratamiento de las recaídas también suele ser una combinación de dos o tres fármacos. Para la elección del tratamiento es importante considerar: la respuesta a los tratamientos previos (se pueden repetir tratamientos administrados anteriormente tan solo si con ellos se obtuvieron buenos resultados), la toxicidad de los tratamientos anteriores (hay que evitar fármacos que ya produjeron demasiada toxicidad), las características de la recaída y las opciones de tratamiento posteriores en caso de fracaso.

En conclusión, existen diversos fármacos útiles para el tratamiento del MM pero es importante individualizar bien el tratamiento, en función de la edad y las características del paciente y de la enfermedad.

Los tratamientos para el mieloma tienen toxicidad que hay que vigilar y prevenir, pero no impiden llevar una vida prácticamente normal. Hay dos aspectos que el paciente debe vigilar especialmente: las infecciones y las lesiones óseas.

Los pacientes con mieloma tienen un riesgo de padecer infecciones 10 veces superior a la población sana. Este riesgo es más alto cuando el mieloma no está controlado, en la etapa inicial de cualquier tratamiento y sobretodo en el mieloma avanzado. Aún así, en pacientes que tienen el MM bajo control y que no requieren tratamiento en ese momento, el riesgo de infección es superior al de la población sana. Las infecciones de las vías respiratorias son las más frecuentes y también las potencialmente más graves. El riesgo de padecer una infección no es prevenible, pero ciertas medidas básicas ayudan a reducir el número de episodios. Extremar la higiene, evitar el contacto directo con familiares o personas con procesos infecciosos activos o evitar en la medida de lo posible las aglomeraciones en épocas de gripe. En la transmisión por contacto el lavado frecuente de manos es la medida más importante, en situaciones especiales (por ejemplo salas de espera de hospitales) y en momentos de especial sensibilidad (por ejemplo después de un trasplante) puede ser que se le recomiende llevar una mascarilla para evitar gérmenes de transmisión por el aire. Otras medidas sencillas son una nutrición equilibrada y variada (no son necesarios compuestos vitamínicos ni suplementos), una buena hidratación, ejercicio moderado (mejor al aire libre) y evitar el tabaco o los ambientes cargados.

Las lesiones óseas causadas por el MM se recuperan muy lentamente y la fragilidad ósea debe considerarse como permanente incluso tras un tratamiento exitoso. Es importante prevenir los aplastamientos vertebrales evitando levantar o acarrear pesos importantes. El ejercicio moderado refuerza la musculatura y favorece la recalcificación ósea pero no son recomendables deportes de contacto o que impliquen movimientos bruscos y violentos por el riesgo de padecer fracturas. Aunque uno de los síntomas del mieloma es la hipercalcemia (exceso de calcio en sangre), los alimentos ricos en calcio (quesos, lácteos) están claramente recomendados. El tratamiento del mieloma suele incluír unos fármacos llamados bifosfonatos que ayudan al hueso a recuperarse captando calcio del torrente sanguíneo. Por este motivo, a los pacientes con mieloma en tratamiento con bifosfonatos se les recomienda una dieta rica en calcio o suplementos de calcio y vitamina D ya que tienen con mucha más frecuencia el calcio sanguíneo bajo.